在纳米结晶纤维素气凝胶的孔隙中，阻止美洛昔康（Mefenamic acid）与二氧化碳之间的化学反应

《The Journal of Supercritical Fluids》：Blocking of chemical reaction between mefenamic acid and carbon dioxide within pores of nanocrystalline cellulose aerogel

纳米结晶纤维素气凝胶孔隙饱和度影响布洛芬酸与二氧化碳反应，高饱和度导致无定形态布洛芬酸增多且保留二氧化碳减少，降低反应概率；释放分子构象与饱和溶液不同，高温趋同，归因于孔隙几何及分子相互作用。

　　

Roman D. Oparin|Nikolai N. Kalikin|Alexey A. Dyshin|Michael G. Kiselev

俄罗斯科学院G.A. Krestov溶液化学研究所（RAS），Akademicheskaya街1号，伊万诺沃，153045，俄罗斯

摘要

在这项研究中，我们探讨了纳米晶纤维素（NCC）气凝胶孔隙中甲芬那酸（MA）的饱和度如何影响气凝胶孔隙中保留的MA与二氧化碳之间的化学反应。通过低温氮吸附和红外光谱分析发现，随着气凝胶饱和度的增加，气凝胶孔隙内形成无定形MA相的概率增加，而保留的CO₂量显著减少。因此，MA与CO₂之间发生化学反应的概率显著降低。此外，我们发现当MA释放到超临界二氧化碳（scCO₂）相中时，在相同状态参数下，MA的构象与饱和MA/scCO₂溶液中的构象存在显著差异。然而，在较高温度下，其构象趋近于饱和溶液的构象。我们将这种效应归因于气凝胶受限孔隙几何结构及其与MA分子形成特定相互作用的能力，这些相互作用改变了MA的构象状态。

引言

使用气凝胶作为载体来提高活性药物成分（APIs）的溶解度和生物利用度是现代制药学中的一个有前景的方向[1]、[2]、[3]。在气凝胶孔隙的受限几何结构下，API分子根据孔隙饱和度的不同，可能会吸附在孔壁上或形成无定形相。这种行为是溶解度和生物利用度显著提高的关键因素。一种有前景的制造基于气凝胶的复合药物材料的方法是使用API的超临界二氧化碳（scCO₂）溶液作为掺杂介质[2]、[3]。这种方法能够生产出高纯度的剂型，而不会残留不安全的溶剂——这是传统使用有机溶剂的气凝胶饱和方法的常见缺点。

许多药物化合物是胺类衍生物，能够与二氧化碳发生反应。当二氧化碳转变为超临界流体状态时，这种反应性进一步增强。在用API浸渍气凝胶的过程中，CO₂也可以被保留在气凝胶孔隙中。因此，这些组分之间的反应可能发生在孔隙内部，气凝胶本身可能起到催化作用[4]。正如我们之前的工作[5]所展示的，甲芬那酸（MA）与scCO₂会发生反应，且反应路径在饱和的宏观溶液和受限的气凝胶孔隙几何结构中存在显著差异。在饱和溶液中，反应通过CO₂分子对MA羧基的羰基氧的攻击进行；而在基于NCC的气凝胶孔隙中，反应则是通过CO₂对氨基的攻击进行。这些路径在文献中被认为是胺类衍生物（包括一级和二级胺）最可能的反应路径[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。宏观溶液与受限气凝胶环境之间反应路径的差异主要是由于气凝胶基质的影响。在孔隙内，吸附在孔壁上的MA分子通过自身的羧基与孔表面极性基团形成氢键，这改变了MA的分子几何结构，破坏了涉及氨基的分子内氢键。因此，在氨基处引发反应的概率显著增加。相反，在宏观饱和溶液中，只有当温度超过构象转变点时，羧基路径才变得占主导地位。在这个阈值下，具有较弱分子内氢键（涉及羟基氧和氨基质子）的构象比具有较强氢键的构象更常见。因此，氢键的存在和性质是影响MA与CO₂之间反应进展和优选路径的关键因素。

因此，我们提出了一个问题：什么因素可能会阻碍气凝胶孔隙内的反应？我们假设，形成涉及氨基的分子间氢键可能会限制二氧化碳分子到达该位置的能力，从而阻碍反应的起始。为了验证这一假设，需要创造条件，使气凝胶孔隙中的MA分子形成涉及氨基的分子间氢键。实现这一目标的最合适方法是增加孔隙中MA掺杂剂的饱和度。在这种条件下，MA的量应足以在孔隙内形成无定形相。正如我们之前的工作[5]所展示的，靠近孔壁的MA分子会通过羧基与孔壁形成氢键。位于孔隙内部且不直接接触孔壁的分子具有多个能够进行特定相互作用的位点，这些分子预计会彼此之间以及与孔壁相邻的分子形成氢键，包括涉及氨基的氢键。此外，增加掺杂剂的孔隙饱和度应该会减少孔隙中保留的二氧化碳分子的数量。这种CO₂可用性的减少应该进一步降低反应起始的概率。

因此，本研究的目的是探讨纳米晶纤维素气凝胶的孔隙饱和度对气凝胶孔隙内甲芬那酸与二氧化碳反应性的影响。

为了实现这一总体目标，具体目标包括：（1）使用机器学习方法在相图上的特定点估计MA在超临界CO₂中的溶解度；（2）将NCC气凝胶暴露于定义的相图点处的饱和MA/scCO₂溶液中进行浸渍；（3）对从掺杂气凝胶中释放出的含有MA分子的scCO₂相进行全面分析。该分析将基于之前获得的量子化学计算数据[5]、[15]、[16]以及本研究的原位红外光谱结果，旨在确定溶液中MA分子的构象平衡，并确定scCO₂相中是否存在MA与二氧化碳之间的反应产物。

材料

甲芬那酸（别名：2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸，N-(2,3-二甲苯基)蒽酰酸）购自Sigma-Aldrich（CAS 61-68-7）。微晶纤维素购自Sigma-Aldrich（CAS 9004-34-6）。CO₂气体（纯度99.999%）购自“Linde Gas Rus”。

甲芬那酸在scCO₂中的溶解度计算

甲芬那酸在scCO₂中的溶解度通过两种方法进行估算。首先，我们使用了一个最近开发的机器学习（ML）框架[17]，该框架基于大量的数据集进行训练

甲芬那酸在scCO₂中饱和溶液浓度的计算

由于本研究未进行实验溶解度测量，因此使用两种计算方法估算了目标条件（140?°C，450巴）下MA在scCO₂中的溶解度：一种是基于机器学习的方法，通过在线平台“ChemPredictor”[18]；另一种是基于密度泛函理论（cDFT）的方法。这两种方法都预测，在此处使用的较高温度和压力下，scCO₂饱和溶液中MA的浓度会显著增加

结论

在这项研究中，我们研究了甲芬那酸分子从掺有MA的NCC气凝胶释放到scCO₂介质中的过程，这一过程发生在CO₂密度降低的情况下，即ρ′(CO₂)?=?ρ(CO₂)/ρ_cr(CO₂)?=?1.1的等温线上，温度范围为70–140?°C。气凝胶在140?°C和450巴的条件下进行了预浸渍。我们发现，与在80?°C和350巴条件下浸渍的气凝胶（MA分子吸附在孔壁上[5]）相比，140?°C下浸渍的气凝胶中的MA被限制在孔隙内

CRediT作者贡献声明

Roman Oparin：撰写——原始草稿，可视化，验证，方法论，研究，形式分析，数据整理，概念化。Alexey A. Dyshin：方法论，形式分析。Nikolai Kalikin：验证，软件，方法论，形式分析。Michael G. Kiselev：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了俄罗斯科学基金会（22-13-00257-P）的支持

红外光谱实验是在俄罗斯科学院G.A. Krestov溶液化学研究所（ISC RAS）的分子流体光谱设施（http://www.ckp-rf.ru/usu/503933/）中进行的。