《Nature Communications》：RAISE: A computational tool for evaluating sarbecovirus spillover potential
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为应对评估动物SARS相关冠状病毒人畜共患威胁的挑战，研究人员开发了RAISE计算框架，其通过整合结构预测与互作评分，成功对病毒进行了风险分级，并前瞻性地应用于MERS相关冠状病毒，为优先评估风险病毒和指导大流行防范提供了预测路线图。
在全球公共卫生领域，动物源性的人畜共患病始终是挥之不去的阴影。近年来，由SARS-CoV和SARS-CoV-2引发的疫情深刻揭示了冠状病毒，特别是SARS相关冠状病毒（Sarbecoviruses）的巨大威胁。这类病毒在自然界宿主（如蝙蝠）中广泛存在，它们是否能够以及在何种条件下能够跨越物种屏障感染人类，是科学家们亟需解答的关键问题。然而，传统的实验方法评估每一种潜在病毒的威胁既耗时又昂贵，面对自然界中可能存在的海量病毒多样性，这几乎是一项不可能完成的任务。当前的核心挑战在于缺乏一种高效、准确的计算方法来系统性地评估这些动物冠状病毒利用人类细胞受体——人血管紧张素转化酶2（human Angiotensin-Converting Enzyme 2, hACE2）的能力，而这是病毒实现跨种传播和感染人类的关键第一步。为了破解这一难题，填补风险评估工具上的空白，一项发表于《自然-通讯》（Nature Communications）的研究应运而生。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了几项关键技术方法。首先，他们开发了一个名为RAISE（Receptor binding domain-hACE2 Interaction Scoring Evaluation）的计算框架，其核心在于整合了结构预测与相互作用评分。该框架能够模拟并量化病毒刺突蛋白的受体结合域（Receptor-Binding Domain, RBD）与hACE2之间的结合潜力。其次，研究利用该框架对已知的SARS相关冠状病毒进行了大规模的计算机筛选与评分，依据评分结果对病毒进行风险分类。再者，针对筛选出的高风险候选病毒，研究进行了深度突变扫描，即系统性测试RBD区域关键位点发生单点突变后对hACE2结合能力的影响，以探索病毒获得跨种传播能力的进化路径。最后，为了验证模型的普适性，研究人员将RAISE框架前瞻性地应用于另一个冠状病毒谱系——MERS相关冠状病毒（Merbecoviruses），以测试其跨病毒属的风险评估能力。
RAISE模型的构建与验证
研究人员首先开发了RAISE计算框架。该模型通过分析病毒RBD与hACE2之间的预测结构相互作用，生成一个综合评分。通过将此评分应用于一系列已知特性的冠状病毒进行校准和验证，研究表明RAISE评分能够准确区分出能够结合hACE2的病毒与不能结合hACE2的病毒，从而证实了该模型评估病毒-受体互作潜能的有效性。
SARS相关冠状病毒的风险分级
利用验证后的RAISE模型，研究人员对一系列动物SARS相关冠状病毒进行了系统性评估。根据评分结果，他们将这些病毒划分为三个风险等级：1）高风险：具有明确的hACE2结合能力；2）低风险：不具备hACE2结合能力，当前溢出可能性可忽略；3）中间“预备”状态：这是一个新定义的风险类别，指那些目前仅具有微弱结合活性，或具有高进化潜力通过少数突变即可获得强结合能力的病毒。这一分级为优先监测和实验研究提供了清晰的路线图。
“预备”状态病毒的突变进化潜力
为了探究“预备”状态病毒的实际威胁，研究团队选取了两株此类病毒（PDF-2370和Khosta-1）进行深入的突变分析。通过RAISE指导的突变筛选，他们发现特定的单一氨基酸突变（例如，在RBD的498位点引入酪氨酸或色氨酸，即T498Y/W）能够显著增强这些病毒与hACE2的结合能力。更重要的是，这些突变不仅赋予了病毒利用人类ACE2受体的能力，还扩大了其宿主范围，使其能够结合更多其他物种的ACE2受体。这证明一些目前对人类威胁较低的病毒，可能仅需“一步之遥”的突变就能转变为高风险病毒。
模型在MERS相关冠状病毒中的前瞻性应用
为了进一步证明RAISE框架的通用性，研究人员将其应用于另一个重要的冠状病毒分支——MERS相关冠状病毒。该谱系病毒使用不同的宿主细胞受体（DPP4）。研究结果显示，RAISE模型同样能够识别出MERS相关冠状病毒中具有潜在跨种传播风险的毒株。这一前瞻性应用成功表明，RAISE的计算逻辑和风险评估策略可以推广到更广泛的冠状病毒谱系，乃至其他依赖特定受体入侵的病毒家族，为全面评估人畜共患威胁提供了强有力的通用工具。
该研究的结论与讨论部分深刻阐述了其科学意义与应用前景。本研究成功开发并验证了RAISE这一计算工具，它能够高效、准确地将动物SARS相关冠状病毒根据其利用hACE2的潜能划分为高风险、低风险和中间“预备”状态。对“预备”状态病毒的深入分析揭示，仅需少数关键突变即可使其获得强大的人类细胞感染能力并扩大宿主范围，这凸显了对自然界中此类病毒进行持续监测和前瞻性风险评估的极端重要性。更重要的是，RAISE框架在MERS相关冠状病毒上的成功应用，证明了其方法论具有跨病毒谱系的强大泛化能力。这项工作最终为全球公共卫生领域提供了一张预测性路线图。它使得科研人员和公共卫生决策者能够在病毒真正引发疫情之前，优先识别和关注那些最具溢出风险或最易进化出跨种传播能力的病毒，从而将大流行防范的关口前移，变被动应对为主动预警，为设计针对性的监测计划、疫苗和 Therapeutics 开发策略提供了至关重要的科学依据。
