综述：YY1在促进癌症免疫逃逸中的作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：The role of YY1 in promoting cancer immune evasion

YY1通过调控MHC分子表达、PD-L1/FGL1/LAG3通路及FAS/FASL信号通路促进癌症免疫逃逸，涉及伪装、 coerion和细胞保护机制，并探索靶向治疗策略。

　　

李梦欣|张静怡|范瑞云|刘茵|李当当|隋光超

东北林业大学生命科学学院，哈尔滨 50040，中国

摘要

免疫系统在防止癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。癌症的最终发生和进展需要免疫监视的削弱，而许多关键调节因子的失调促成了这一过程。理解这些机制并识别出调节免疫逃逸的关键因子对于开发能够恢复免疫系统的有效抗癌疗法至关重要。作为多功能转录因子，Yin Yang 1（YY1）在多种癌症中表达增加，它既能刺激肿瘤发生，又能促进癌细胞的免疫逃逸。在这篇综述中，我们将 YY1 调节的癌症免疫逃逸分为几个已定义的类别，包括伪装、胁迫和细胞保护，并重点关注不同癌症中的基因表达网络。首先，我们概述了 YY1 如何使癌细胞避免被免疫系统识别的机制；其次，我们回顾了 YY1 如何减弱免疫效应细胞的肿瘤抑制功能；第三，我们详细阐述了 YY1 介导的保护癌细胞免受免疫细胞细胞毒性的机制；最后，我们讨论了 YY1 参与的癌症免疫逃逸调控网络的复杂性。

引言

癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，已经开发出多种抗癌策略来对抗它。癌基因的差异性激活和肿瘤抑制因子的失活促进了癌症的发生、发展和进展。免疫系统可以通过先天性和获得性免疫来保护身体免受肿瘤的侵害。然而，癌细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的识别和攻击[1]，[2]。因此，免疫系统的失败与癌症的发生密切相关。由于癌细胞的高度异质性，大多数靶向疗法仅对具有特定遗传或表观遗传改变的癌症有效，而利用免疫系统的方案则通常是适用于多种癌症类型的广谱策略。

主要的免疫介导的抗癌机制涉及免疫效应分子和免疫效应细胞。免疫效应分子主要由抗体和细胞因子组成，如干扰素（IFNs）和肿瘤坏死因子（TNFs）。免疫效应细胞包括适应性免疫效应细胞（CD8⁺细胞毒性 T 细胞和 CD4⁺ T 辅助细胞，即 CD8⁺ CTLs 和 CD4⁺ Th 细胞）以及先天免疫效应细胞（如自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞）。其中，CD8⁺ CTLs 和 CD4⁺ Th 细胞具有最重要的抗癌作用[3]。凋亡或坏死的癌细胞会释放抗原，这些抗原被抗原呈递细胞（APCs）捕获，包括树突状细胞（DCs），它们将抗原呈递给 CD8⁺ CTLs 或 CD4⁺ Th 细胞并促进其激活[4]。CD8⁺ CTLs 主要通过两种机制特异性杀伤突变细胞或癌细胞：一种是穿孔素-颗粒酶途径，另一种涉及 FAS-FASL 和 TNF-TNFR 途径，也称为死亡受体途径[5]。CD4⁺ Th 细胞不仅在激活 CD8⁺ CTLs 中起重要作用，还产生细胞因子和趋化因子，间接参与抗癌免疫反应[6]，[7]。同时，CD4⁺ T 细胞还可以识别并直接杀死 MHC-II⁺ 肿瘤细胞[8]。

根据免疫编辑理论，癌细胞的发展可能经历三个阶段：免疫清除、平衡和逃逸。该理论认为，生物体的免疫系统可以识别、监测并最终消除大多数恶性细胞，维持生物体的健康[9]。然而，一小部分恶性细胞可能会逃避清除并进入“平衡”阶段。在这个阶段，免疫系统与恶性细胞之间的斗争处于平衡状态，生物体可能不会表现出临床症状。在极端情况下，平衡阶段甚至可以持续整个生物体的生命周期[10]。然而，如果这种平衡状态被打破，恶性肿瘤细胞将获得抵抗免疫系统清除的能力，并发展成具有临床表现的肿瘤，进入“逃逸”阶段[1]。尽管免疫编辑理论为我们提供了肿瘤免疫逃逸的总体概念，但它并未深入揭示癌细胞在分子水平上如何实现逃逸。为了解释这一过程的复杂性，Galassi 等人在他们的最新综述中提出了一个更精确的“三个 C”框架。这三个 C 包括：（1）伪装：癌细胞通过各种机制隐藏自己以避免被免疫系统识别；（2）胁迫：癌细胞直接或间接干扰免疫效应细胞；（3）细胞保护：癌细胞保护自己免受免疫细胞的细胞毒性[11]。

许多关键调节因子，包括多种重要的转录因子，参与了癌症免疫逃逸。作为主转录因子，Yin Yang 1（YY1）在人体不同组织中广泛表达，并在多种癌组织中失调[12]，[13]，[14]。YY1 的过表达几乎在所有类型的恶性肿瘤中都有报道，通常与不良的临床结果相关[15]，[16]，[17]，[18]。功能上，YY1 参与了许多致癌过程，包括癌细胞对免疫治疗的抵抗。多种免疫检查点受体，如 PD-1、LAG3 和 HAVCR2（或 Tim3），都受到 YY1 的转录激活，这促进了 T 细胞的耗竭和疾病进展[19]。YY1 还调节多种细胞因子基因的表达，如 IL-2 和 IFN-γ，在免疫反应中起着关键作用[20]。近年来，发表了多篇关于 YY1 在癌症免疫调节中功能的优秀综述文章，涵盖了不同的研究重点，包括 YY1 通过促进 PD-L1 表达来促进免疫抵抗[20]，YY1 通过促进 CD8⁺ T 细胞中 LAG3 的表达来促进免疫逃逸[21]，TGF-β-YY1 信号驱动的胰腺癌免疫逃逸[22]，失调的 YY1-EZH2-RKIP 和 YY1-RKIP 轴导致癌症逃逸[23]，[24]，YY1 在免疫相关疾病（包括癌症）中的调节作用[25]，以及 YY1 在肺癌微环境和信号通路中的作用[26]。在这篇综述中，我们主要关注 YY1 调节的基因表达网络，并将其分解为癌症免疫逃逸框架的不同部分，通过这些部分 YY1 促进了癌细胞逃避免疫系统的监视。我们承认，在过去几十年中发表了数百篇关于 YY1 调节的癌症免疫的研究文章和综述，但在本综述中无法涵盖所有这些出版物。

章节片段

YY1 通过抑制 MHC 分子表达来削弱癌细胞的抗原呈递

主要组织相容性复合体（MHC，人类白细胞抗原，或 HLA）通过抗原呈递来激活 T 细胞。已经确定了两类 MHC 分子：MHC I 类（MHC-I）分子在体细胞上呈现内源性抗原给 CTLs，而 MHC II 类（MHC-II）分子仅限于专业的 APCs[27]，[28]。在正常生理条件下，MHC 分子通过呈现抗原来激活免疫细胞。然而，癌细胞经常

YY1 通过双重检查点 PD-L1 和 FGL1/LAG3 促进免疫逃逸

程序性死亡配体 1（PD-L1）是一种跨膜配体，可由肿瘤细胞表达并结合其受体 PD-1 在活化的 T 细胞上，从而传递抑制信号以抑制 T 细胞功能并促进肿瘤的免疫耐受。PD-L1 由 CD274 基因编码，通常在 T 细胞、B 细胞和多种癌细胞上表达。在癌细胞表面，PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 受体结合，从而抑制 T 细胞的激活和细胞因子的产生

YY1 通过减少死亡受体信号来促进免疫逃逸

YY1 通过调节 FAS/FASL 凋亡途径来促进肿瘤免疫逃逸。作为细胞表面受体，FAS 与其天然配体 FASL 结合，通过外源性凋亡途径诱导细胞死亡。由 FAS 受体、FAS 相关死亡域蛋白（FADD）和 caspase 8 形成的死亡诱导信号复合体（DISC）是凋亡的关键触发因素[165]。FAS 介导的凋亡途径参与了免疫系统内的多种调节功能，包括克隆

YY1 调节的癌症免疫的临床意义

YY1 调节多种基因和信号通路以促进癌症免疫逃逸。许多研究表明 YY1 在不同癌症中过表达[222]，并且 YY1 被认为是转移的诱导因子[223]。临床证据支持 YY1 在多种癌症中促进免疫逃逸的作用。Fu 等人分析了多个公开数据库中的 YY1 表达和患者数据。在 36 种癌症类型的 24 种免疫细胞中，作者发现 YY1 表达

针对 YY1 表达和功能的策略

鉴于 YY1 在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，开发针对 YY1 的治疗策略已成为克服癌症免疫治疗抵抗的重要方向。目前，多种干预策略在临床前研究中显示出前景，其中大多数可能用于 YY1 的靶向治疗，但在特异性、递送效率和安全性等方面仍存在挑战。

YY1 通过促进上下文依赖的抗癌免疫反应在癌症免疫中发挥双重作用

作为主转录因子，癌症中过表达的 YY1 可能对免疫系统产生多方面的影响。尽管 YY1 主要且广受赞誉的作用是促进肿瘤免疫逃逸，但值得注意的是，在某些情况下，YY1 也被报道可以促进针对癌症进展的免疫监视。

首先，YY1 可能通过抑制免疫抑制轴间接促进抗癌免疫。例如，YY1 可能通过抑制

结论和未来展望

在这篇综述中，我们总结了大多数关于 YY1 调节的关键靶基因或参与免疫系统的信号通路的研究。基于这些研究，我们得出结论，YY1 是一个真正的生物标志物和促进癌症免疫逃逸的刺激因子。通过分析当前关于 YY1 调节的癌症免疫的文献，我们提出了未来需要探索的研究方向。

首先，需要对 YY1 调节的癌症免疫逃逸的机制进行深入研究。

作者贡献

李梦欣、D.L. 和 G.S. 构思并撰写了手稿。J.Z、Y.F. 和 Min.L. 搜索和整理了文献。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了 国家自然科学基金 对 G.S.（编号 82273107, 82472721）和 D.L.（编号 32470571）的支持。我们感谢 Daniel Stovall 博士对手稿的严格审阅和修改。