《Chemical Engineering Journal》：Engineered scab-like sprayable powder hydrogel with placental dECM for diabetic wound regeneration
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糖尿病溃疡等慢性不规则伤口的愈合受限于炎症持续和材料兼容性问题。本研究开发了一种基于聚电解质复合（壳聚糖/聚丙烯酸）和胎盘去细胞化外基质（pECM）的喷洒粉末水凝胶，通过离子交联实现快速水凝胶化，具备机械稳定性与生物活性双重优势。实验证实该水凝胶能抑制炎症介质（如TNF-α、iNOS），促进M2型巨噬细胞极化，加速小鼠正常及糖尿病全层伤口愈合并提升胶原沉积。该技术克服了传统dECM水凝胶制备复杂、临床实用性差的缺陷，为复杂伤口提供兼具保护与再生功能的创新疗法。
黄泰赫|郑英美|李孝真|朴沃兰|黄章顺|张宇英|金宇
韩国科学技术院（KIST）生物医学研究所生物材料研究中心，首尔，02792，大韩民国
摘要
慢性伤口和几何形状不规则的伤口（如糖尿病溃疡）的治疗仍然是一个重要的临床挑战，因为这些伤口的愈合过程受阻，炎症持续存在，并且与传统敷料的不兼容性较高。在这里，我们介绍了一种生物活性喷雾粉末水凝胶，该水凝胶由壳聚糖（CS）和聚丙烯酸（PAA）的聚电解质复合物组成，并直接加入了人胎盘去细胞化细胞外基质（pECM）粉末。这种配方在水化后能够在原位形成凝胶，易于在不规则伤口表面应用和移除，为传统的基于ECM的水凝胶提供了一种实用的替代方案。优化后的水凝胶表现出强大的粘附性、抗菌活性、最小的溶血效应，并且在体外实验中支持较高的细胞相容性，促进了成纤维细胞的增殖。此外，它还能促进M2型巨噬细胞的极化，这是一种与组织重塑相关的关键免疫调节表型。在正常和糖尿病全层小鼠伤口模型中，与对照组相比，这种水凝胶显著加速了伤口愈合。总体而言，这项研究提出了一种可临床转化的策略，将胎盘ECM的再生潜力与喷雾粉末平台的实用性相结合，以实现有效的伤口管理。
引言
皮肤作为人体最大的器官，提供了抵御物理、化学和微生物威胁的重要屏障，同时调节体温和水分[1]。受伤后，会激活一个有序的愈合过程，包括止血、炎症、增殖和重塑[2]、[3]、[4]。然而，在糖尿病溃疡、慢性伤口或深层组织缺陷的情况下，这种正常的有序愈合过程常常受到干扰，导致愈合延迟、炎症持续以及组织再生能力受损[5]。此外，大多数伤口的不规则几何形状使得难以均匀地应用和保留治疗材料，这突显了需要先进伤口敷料来积极支持所有愈合阶段的需求[6]。
在伴有大量组织损失的糖尿病伤口中，由于过度渗出和细胞外基质重塑失调，形成均匀且机械稳定的结痂通常会受到阻碍。由此产生的不规则和病理性焦痂会加重局部缺氧并持续引发炎症，从而创造一个不利于角质形成细胞迁移和延迟上皮再生的不利微环境[7]。因此，有效的糖尿病伤口管理不仅需要促进传统的结痂形成，还需要建立一个功能性的保护屏障，既能替代病理性焦痂，又能保持湿润和再生的环境[8]、[9]。在这种情况下，开发一种结合了机械稳定性和生物功能的工程化类似结痂的水凝胶代表了一种有前景的治疗策略。
水凝胶因其高保湿能力、内在的生物相容性以及作为保护和治疗界面的能力而成为伤口护理的有希望的生物材料[10]、[11]、[12]、[13]。特别是含有细胞外基质（ECM）的水凝胶通过提供结构蛋白和生长因子，促进了细胞粘附、增殖和组织重塑，表现出优越的生物性能[14]。基于这些优势，去细胞化的ECM（dECM）水凝胶已被广泛研究作为再生支架[15]、[16]。然而，dECM材料在水系中的溶解度较差，需要复杂的多步骤处理过程——包括酶消化、pH中和和热凝胶化——这限制了它们的临床实用性。此外，无论是合成水凝胶还是基于dECM的水凝胶，通常都以液体或预成形凝胶的形式提供，这阻碍了它们在深层或不规则形状伤口上的均匀应用[17]。
喷雾粉末水凝胶最近作为下一代伤口敷料平台受到了关注[18]、[19]。这些材料可以干燥储存，并在接触体液或水分时迅速在原位形成凝胶，从而能够覆盖形状和深度多样的伤口[20]、[21]、[22]。它们即时的适用性无需复杂的准备步骤，提高了在临床和紧急情况下的实用性[23]、[24]。然而，大多数粉末水凝胶仅依赖于合成聚合物或物理凝胶化机制，导致生物活性有限，对组织再生的支持效果不佳。
为了解决这些限制，我们开发了一种将生物功能性与临床实用性相结合的喷雾粉末水凝胶系统。该系统将人胎盘dECM粉末直接加入由阳离子壳聚糖（CS）和阴离子聚丙烯酸（PAA）形成的聚电解质复合物基质中[25]。与传统的dECM水凝胶不同，我们的方法消除了酶消化和pH中和的需要，允许直接在护理现场混合dECM粉末进行应用。除了为快速聚电解质凝胶化和组织粘附提供结构基础外，壳聚糖还具备生物学相关的功能，包括抑制促炎介质（例如TNFα、iNOS）和促进M2型巨噬细胞极化[26]。这些免疫调节特性在慢性或糖尿病伤口环境中特别有利，因为持续的M1型巨噬细胞炎症会阻碍向增殖阶段的过渡[27]。
尽管人胎盘通常在分娩后被丢弃，但它富含生物活性分子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）和糖胺聚糖（GAGs），是宝贵的再生信号来源[28]、[29]。特别是，胎盘ECM已被证明可以通过促进巨噬细胞向抗炎M2表型的极化来调节免疫环境，这通过CD206等标志物得以体现[30]。这种免疫调节效应有助于炎症的消退，并促进随后的组织重塑和再生。此外，由于是人源性的，与异种来源的dECM相比，它具有较低的免疫原性风险和更少的伦理问题，从而增强了其临床转化潜力[31]、[32]。
在这项研究中，我们优化了CS/PAA的比例，以制备出具有适当粘附强度、抗菌活性和易于拆卸的粉末水凝胶。该系统设计用于温和酸性条件（pH 5–6）下运行，特别适合碱性伤口环境（如糖尿病溃疡），在那里它可以促进抗菌活性并支持ECM重塑[33]、[34]。基于dECM的粉末水凝胶的生物性能在体外和体内研究中得到了验证，显示出抑制炎症反应、促进成纤维细胞增殖、加速伤口闭合、增加胶原沉积以及改善整体组织再生的效果，优于对照组。总体而言，这项工作介绍了一种工程化的类似结痂的粉末水凝胶，它结合了胎盘ECM的再生优势和喷雾激活系统的实用性，为复杂和难治性伤口的治疗提供了兼具保护和生物活性的解决方案。
部分内容摘录
生物活性粉末水凝胶的制备
为了开发一种具有生物活性的可喷涂和可拆卸的粉末水凝胶，通过将部分中和的聚丙烯酸（PAA）溶液与壳聚糖（CS）溶液混合制备了聚电解质复合物（图1a）。通过带相反电荷的聚合物之间的离子相互作用，形成了物理交联的CS/PAA网络，随后将其冻干并研磨成细粉。为了赋予其再生潜力，加入了人胎盘去细胞化细胞外基质（pECM）粉末
结论
在这项研究中，通过简单的制备过程开发了一种可喷涂和可拆卸的CS/PAA/pECM粉末水凝胶，使得人源胎盘dECM（pECM）能够实际应用。应用后，粉末迅速形成稳定的水凝胶，确保伤口均匀覆盖、强健的组织粘附，并根据需要方便地移除。这种生物材料提供了模拟ECM的微环境，并在体外促进巨噬细胞向促再生表型的极化
材料
壳聚糖（CS，中等分子量，脱乙酰化程度≥75%）、聚丙烯酸（PAA，分子量约450,000）和氢氧化钠（NaOH）均购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。胎盘ECM（pECM）粉末的制备
所有人类研究程序均获得了韩国大学医学院机构审查委员会（IRB编号2023AN0010）的批准。人类胎盘在分娩后立即获取，并在4°C下处理以保持组织完整性。组织被分成
作者贡献声明
黄泰赫：撰写——原始草案、验证、方法学、研究、数据管理。郑英美：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取。李孝真：撰写——审阅与编辑、验证、监督。朴沃兰：撰写——审阅与编辑、验证、监督。黄章顺：撰写——原始草案、项目管理、方法学、研究、概念化。张宇英：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作部分得到了国家研究基金会（NRF）通过科学和信息通信技术部（Ministry of Science and ICT）资助的国家级研发计划（RS-2023-00302145、2022RIA2C2092726、RS-2023-00248221、RS-2025-16068429）以及KIST研究计划（2E33781）的财政支持。韩国首尔韩国大学安南医院（Grant编号K2209741、K2125781、K2305161、K2125781、K2207771、K2513611）。
