《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Computational Analysis, and Biological Evaluation of Methoxy-Functionalized Cu(II) and Zn(II) N2O2 Schiff Base Complexes
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该研究合成甲氧基功能化N2O2希夫碱配体及其Cu(II)/Zn(II)单核八面体配合物，通过光谱和热分析确认结构。DFT及拓扑分析（ELF/LOL/RDG）显示金属配位显著改变电子性质，Zn(II)对念珠菌抑制圈达37.3mm，Cu(II)对MCF-7细胞IC50为14.24±1.2μg/mL，均优于临床标准。分子对接证实Zn(II)在α/β-淀粉酶活性位点结合更稳定，抑制活性优于游离配体。结论：结构设计通过金属配位调控电子特性，显著增强药效，为多靶点药物开发提供新思路。
阿卜杜勒-纳赛尔·M·A·阿拉加兹（Abdel-Nasser M.A. Alaghaz）| 莎拉·A·阿尔杜尔曼尼（Sharah A. Aldulmani）| 诺拉·萨利姆·阿尔赫布谢（Norah Salim Alhebshe）| 哈利玛·雅希亚·奥泰夫（Haleema Yahya Otaif）| 马沙尔·M·阿尔哈比（Mashael M. Alharbi）| 莎拉·A·阿尔杜尔曼尼（Sharah A. Aldulmani）
沙特阿拉伯贾赞大学（Jazan University）理学院化学系，物理科学系，邮政信箱114，贾赞45142
摘要
在本研究中，合成了一种甲氧基功能化的N2O2 Schiff碱配体及其与Cu(II)和Zn(II)形成的单核复合物，并通过综合光谱学、分析学和热分析方法对其进行了表征。这两种复合物均形成了具有八面体几何结构的一比一单体物种，这一点通过ESR和PXRD研究得到了证实。DFT计算和拓扑分析（ELF/LOL/RDG）表明，金属化显著改变了配体的电子性质，降低了能隙（3.4 eV）并显著提高了亲电性（13.4 eV）。生物学评估显示这些复合物具有强大的多方面活性：Zn(II)复合物对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）表现出强烈的抗真菌活性（抑制圈为37.3 mm），而Cu(II)复合物对人类乳腺癌（MCF-7）细胞表现出显著的细胞毒性（IC50 = 14.24 ± 1.2 μg/mL），其效果优于临床标准药物。此外，与游离配体相比，这些复合物对α-和β-淀粉酶的抑制作用更强，分子对接模拟进一步证实了它们在催化口袋内的结合稳定性更高（Zn(II)复合物的对接得分分别为-8.17 kcal/mol（2QV4）和-8.80 kcal/mol（2XFF））。总体而言，实验结果与计算结果的结合表明这些甲氧基功能化复合物是多功能药理学骨架的良好候选者。本研究得出结论，与Cu(II)和Zn(II)的配位是提升治疗潜力的关键因素，使这些体系成为多方面药物开发的有希望的先导化合物。
引言
Schiff碱因其可通过醛类和亚胺类的缩合反应简便合成而被广泛认为是“特权配体”。这些配体能够与多种金属离子配位，并能稳定多种氧化态的金属[1]。因此，Schiff碱金属化合物在催化过程[[2], [3], [4]]以及作为生物模拟模型[[5], [6], [7], [8], [9]]中得到了广泛应用。从结构上看，Schiff碱含有特征性的亚胺（–N=CH–）官能团，这对阐明生物环境中发生的转氨反应和消旋反应机制至关重要[10]。过去二十年里，人们对含有氮和其他供体原子的Schiff碱金属复合物的配位化学产生了浓厚兴趣[11]。特别是含有N?O?供体基团的四齿Schiff碱因其对多种金属离子的强螯合能力而受到广泛关注[5,12,13]。由二胺和水杨醛合成的Schiff碱已被广泛研究，许多研究关注其配位行为和反应性[[14], [15], [16], [17]]。这种兴趣源于所得化合物的结构多样性以及这些配体与多种金属中心形成稳定化合物的固有能力[18]。对称的四齿Schiff碱化合物也被广泛用作大环模型[19]。此外，这类复合物由于在催化剂[20]以及具有抗菌[21]、抗真菌[22]和抗肿瘤[23]活性的生物活性剂方面的应用前景而变得越来越重要。最近，我们报道了几种Schiff碱金属化合物，包括Cu(II)和Zn(II)体系，它们表现出显著的癌细胞杀伤活性，显示出潜在的金属药物潜力[24,25]。其中，Cu(II)化合物的细胞毒性表现尤为突出，这在很大程度上受到配体-金属配位方式的影响。虽然N2O2 Schiff碱复合物广为人知，但很少有研究将高水平的电子建模与出色的生物学结果联系起来。在我们的工作中，我们通过使用一种特定的甲氧基功能化骨架来填补这一空白，展示了如何通过有意图的结构设计显著提高活性。我们利用先进的拓扑工具——ELF、LOL和RDG——来揭示这种反应性的精确电子原因。这些理论见解得到了验证：Cu(II)复合物对乳腺癌的抑制效果比临床标准药物强11倍，而Zn(II)复合物为糖尿病管理提供了有效的双重酶靶点方法。通过结合这些视角，我们展示了精确的结构修饰如何创造出更有效的治疗剂。
材料与方法
所有起始材料，包括2,2′-(propane-1,3-diylbis(oxy))dianiline、3-methoxybenzaldehyde以及金属盐[Cu(CH3COO)2.2H2O和Zn(CH3COO)2.4H2O]，均为分析级（纯度≥98%），购自Sigma-Aldrich和Merck公司。高纯度溶剂（如无水乙醇、甲醇和DMSO）按原样使用，无需进一步纯化。H、C和N元素的测定采用Carlo Erba 1106元素分析仪完成。Thermo Electron IRIS INTREPID II XSP DUO仪器用于相关分析。
结果与讨论
在本研究中，制备了Schiff碱配体（L）及其Cu(II)和Zn(II)复合物，并通过多种分析方法对其进行了全面表征。配体L是通过2,2′-(propane-1,3-diylbis(oxy))dianiline与3-methoxybenzaldehyde的一步缩合反应获得的。其结构和性质通过紫外-可见光谱、FT-IR、NMR（1H、13C和15N）、质谱和热重分析进行了研究。
结论
总之，本研究成功展示了一系列甲氧基功能化N2O2 Schiff碱复合物的战略设计和药理学潜力。通过将实验表征与先进的ELF、LOL和RDG拓扑分析相结合，我们为观察到的配位后反应性增强提供了严谨的电子学解释。我们的生物学筛选确定了两种突出的先导化合物：一种Cu(II)复合物的细胞毒性比其他化合物强11倍。
CRediT作者贡献声明
阿卜杜勒-纳赛尔·M·A·阿拉加兹（Abdel-Nasser M.A. Alaghaz）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、研究、数据管理、概念化。莎拉·A·阿尔杜尔曼尼（Sharah A. Aldulmani）：初稿撰写、可视化、软件使用、资源准备、方法学设计、研究、数据管理、概念化。诺拉·萨利姆·阿尔赫布谢（Norah Salim Alhebshe）：初稿撰写、可视化、研究、数据分析、形式化分析、数据管理、概念化。哈利玛·雅希亚·奥泰夫（Haleema Yahya Otaif）：初稿撰写、可视化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本研究报告工作的财务利益或个人关系。
