基于二茂铁和环庚三烯的1,2,3-三唑类化合物：合成、结构表征及其抗炎活性评估

《Journal of Organometallic Chemistry》：Ferrocene- and Cyrhetrene-Based 1,2,3-Triazoles: Synthesis, Structural Characterization, and Evaluation of Anti-Inflammatory Activity

新型铁基和铼基1,2,3-三唑有机金属化合物的合成及其抗炎活性研究，通过铜(I)催化点击化学制备了乙酰和叔丁氧羰基丙胺取代的三唑化合物，其中1b对COX-1和COX-2表现出抑制活性（84.8和100.1 μM）。

　　

Luis Pe?a | David Villaman | Mario Mallea | Pilar Morales | Carolina Mascayano | Rodrigo Arancibia

智利康塞普西翁大学化学科学学院分析化学与无机化学系，地址：Edmundo Larenas 129，康塞普西翁

摘要

通过铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应，以良好的产率合成了一系列新的有机金属1,2,3-三唑化合物，其通用化学式为[(η?-C?H?–(1)-1,2,3-triazole–(4)-R)MLn]，其中MLn = Fe(η?-C?H?)，R = 乙酰基（1a）或甲基-N-Boc（2a）；或者MLn = Re(CO)?，R = 乙酰基（1b）或甲基-N-Boc（2b）。所有化合物均通过常规光谱和分析技术（红外光谱、1H和13C核磁共振光谱以及元素分析）进行了表征。1b、2a和2b的分子结构通过单晶X射线衍射得到了确认。为了评估这些化合物的潜在抗炎活性，我们在体外实验中测试了它们对5-hLOX、COX-1、COX-2和15-sLOX的抑制作用。结果发现，只有化合物1b对COX-1（84.8 μM）和COX-2（100.1 μM）表现出一定的抑制活性，这表明这些结构特征可能有助于设计相关的抗炎药物。

引言

有机金属唑类化合物是一类多功能化合物，其中π共轭的唑环与有机金属片段共存于同一个分子框架中。根据具体体系的不同，这些单元可以通过共价键连接或通过配位相互作用，从而形成具有显著结构多样性和可调电子性质的复杂结构[[1], [2], [3]]。氮杂环与有机金属特性的结合为分子设计提供了强大的平台，使得有机金属核心的稳定性与杂环配体的反应性和功能多样性得以结合[4,5]。这类杂化体系在催化、分子电子学和生物有机金属化学领域受到了广泛关注[[6], [7], [8], [9]]。在此背景下，基于茂金属的唑类化合物因其金属中心的独特电子性质而成为研究重点。二茂铁（Fe(C?H?)）具有可逆的Fe(II)/Fe(III)氧化还原性质，可作为强电子供体；而环戊二烯基（Cyrhetrene）部分则因其羰基配体的σ-供体和π-受体特性而充当电子受体[[10], [11], [12], [13]]。这种电子互补性促进了能够调节供体-受体相互作用的唑类衍生物的开发，从而调控其物理化学性质。

在各种唑类骨架中，1,2,3-三唑因其化学稳定性和通过点击化学方法简便合成的特性而受到特别关注。特别是Sharpless等人提出的铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应，在温和条件下能够高效、模块化地合成1,4-取代的三唑化合物，通常可以获得接近定量产率[[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]]。该方法使得茂金属片段能够直接整合到三唑骨架中，从而实现明确的连接性和可预测的结构结果[21]。除了合成上的便利性外，1,2,3-三唑还具有电子活性，并且作为化学稳定的连接剂，能够介导金属配位、π-π相互作用和氢键形成[22]。将其引入茂金属体系后，可以生成结构刚性高且功能多样的稳定组装体，这些性质可通过三唑环上的取代进一步调控[23]。在生物有机金属化学研究中，多项研究表明，将金属片段引入已知的药效团中可以通过电子和空间效应显著调节生物活性。Navarrete等人开发了抗炎药物塞来昔布（celecoxib）的有机金属衍生物，明确了结构与活性之间的关系，突显了引入有机金属片段对生物活性的影响。受塞来昔布结构特征的启发，并基于这些结构-活性关系，本研究探索了新型有机金属1,2,3-三唑衍生物作为潜在抗炎剂的潜力（图1）[24]。

试剂与方法

所有实验均在N?气氛下使用Schlenk技术进行。化合物(η?-C?H?N?)Fe(η?-C?H?) (P1)、(η?-C?H?N?)Re(CO)? (P2)、Tris(benzyltriazolylmethyl)胺（TBTA）和p-甲苯磺酰叠氮化物（Tosyl azide）均按照已发表的制备方法制备。CuSO?无水物（≥99.99%）、3-丁炔-2-酮（95%）和N-Boc-丙炔胺（97%）购自Sigma-Aldrich，无需额外纯化即可使用。所用溶剂包括CH?Cl?、己烷和丙酮。

合成与表征

新的有机金属1,2,3-三唑化合物1a-b和2a-b是通过铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应合成的，具体步骤参考了相关文献[30]。该反应涉及将相应的有机金属叠氮化物（P1或P2）与3-丁炔-2-酮或N-Boc-丙炔胺偶联，从而得到有机金属-三唑衍生物（见图1）。对于化合物1a和1b来说，试剂的添加顺序对于防止不必要的β-碳位点加成至关重要。

结论

通过铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应，成功合成了基于二茂铁和环戊二烯基的1,2,3-三唑衍生物。这些化合物含有乙酰基（1a–b）或Boc保护的氨基甲基（2a–b）取代基，产率良好。所有化合物均通过光谱技术和单晶X射线衍射进行了全面表征，结果一致表明有机金属片段对化合物的电子性质具有调节作用。

CRediT作者贡献声明

Luis Pe?a：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析。 David Villaman：结果验证、方法学设计、数据分析。 Mario Mallea：方法学设计、实验研究、数据分析。 Pilar Morales：方法学设计、实验研究、数据分析。 Carolina Mascayano：结果验证、方法学设计、实验研究、数据分析。 Rodrigo Arancibia：撰写与编辑、初稿撰写、结果验证、实验指导、方法学设计、资金申请、数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了智利国家研究与发展机构（FONDECYT，项目编号#1230296）的资助。