《Nature Communications》：Aged differentiated cells reverse into native stemness-like state by niche cytokines to sustain lifelong homeostasis and tissue repair
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为解决干细胞耗竭后组织再生难题，研究者以角膜上皮为模型，揭示分化细胞可去分化（dedifferentiation）获得近似天然干细胞转录状态，并在龛（niche）细胞因子诱导下重建静息/活化干细胞室，为上皮再生及治疗提供可转化路径。
我们的眼睛之所以能清晰视物，离不开眼球最前方那层透明而精密的“窗口”——角膜。角膜表面覆盖着角膜上皮，它如同皮肤一样处于不断更新的动态平衡中，以维持透明性与屏障功能。过去几十年的研究逐渐拼凑出一幅图景：在角膜边缘的角膜缘区域，存在着一群角膜缘上皮干细胞（limbal epithelial stem cells, LESCs），它们通过不对称分裂产生过渡放大细胞（transient-amplifying cells, TACs），后者进一步向中央迁移、逐步分化成为成熟的角膜上皮细胞，从而驱动角膜上皮的终身更新与损伤修复。然而，随着年龄增长、反复损伤或疾病侵蚀，干细胞池可能受损甚至耗竭，这时组织该如何自救？是否存在某种“后备机制”，让已经走上分化道路的细胞“回过头来”，重新获得干性（stemness）以填补空缺、维持稳态并应对反复伤害？这些疑问不仅关乎基础细胞生物学中的“可塑性”边界，也直接关系到角膜缘干细胞缺乏症等致盲性眼病的治疗策略。
正是在这一背景下，研究人员以角膜上皮为模型系统，围绕“分化细胞能否在干细胞丢失条件下逆转为干性样状态、这种逆过程的范围与限制是什么、又是什么信号在驱动它”等核心问题展开工作。通过对去分化（dedifferentiation）后的角膜上皮细胞进行转录组分析，他们发现这些细胞能够获得与天然干细胞高度接近的分子特征；功能上，它们不仅能维持全生命周期的组织稳态，还能高效应对反复损伤修复。更进一步，研究者利用阶段特异性的遗传谱系示踪（genetically traceable）把“年老的分化上皮细胞”移植到去上皮的干细胞微环境（niche）中，结果显示这些细胞可逆转为干细胞样状态，并同时重建静息（quiescent）与活化（active）干细胞区室。值得注意的是，这种可塑性并非“万能”：它主要发生在上皮谱系内部，允许沿分化轴双向转换，但在不同谱系之间存在壁垒——当移植的是结膜来源细胞时，无法再生角膜干细胞池。机制层面，研究鉴定出一类源自微环境（niche-derived cytokines）的细胞因子能够在体内触发重编程，并能在原代人类角膜上皮细胞中增强干性，提示这是一条保守且具备治疗挖掘潜力的上皮再生通路。相关成果发表在《Nature Communications》。
为开展上述研究，作者主要采用了以下关键技术方法：以角膜上皮为研究模型，结合干细胞丢失/微环境操控的实验体系，使用转录组学（transcriptomics）解析去分化细胞的分子状态；通过阶段特异性遗传谱系示踪（stage-specific genetically traceable system）标记并追踪年老分化上皮细胞；建立移植模型将标记细胞置于“去上皮的niche”中以观察其命运转变与干细胞区室重建；设置跨谱系移植对照（如结膜细胞）以界定可塑性边界；并在体内/体外体系中锁定niche-derived cytokines作为触发重编程的关键信号，同时在原代人类角膜上皮细胞中进行功能验证。
去分化角膜上皮细胞获得近似天然干细胞的转录状态
研究人员对经历去分化过程的上皮细胞进行转录组学分析，结果发现其转录特征与天然干细胞状态高度接近，表明“逆分化”并非只获得少量干性标记，而是在全局分子层面上重塑出类似天然干细胞的表达谱。
去分化细胞可维持终身稳态并高效修复反复损伤
在功能层面，这些具备干细胞样状态的细胞能够支持组织在长期内的稳态维持，并且在面对重复性组织损伤时，依然能高效参与修复过程，提示该逆分化机制具备生理与再生意义。
年老分化上皮细胞移植至去上皮niche后可逆转为干细胞样状态，并重建静息与活化干细胞区室
借助阶段特异性遗传谱系示踪，研究者将明确时间点标记的老Year分化上皮细胞移植到缺乏上皮但niche存在的角膜部位，结果显示这些细胞能够“逆转”为干细胞样状态，并分别补充到静息与活化干细胞区室中，暗示机体内存在可动员的后备细胞来源。
可塑性主要限于上皮谱系内部，跨谱系移植（结膜细胞）无法再生角膜干细胞池
当把结膜来源细胞移植至同一微环境时，并不能实现角膜干细胞池的再生，说明这种可塑性并非跨谱系的普遍属性，而是受到谱系身份的限制，提示“niche信号+细胞内在身份”共同决定命运可逆性边界。
niche-derived cytokines可体内触发重编程，并在原代人角膜上皮细胞中增强干性
机制上，研究进一步锁定了源自微环境的一类细胞因子能够在体内触发分化细胞向干性样状态重编程；在原代人类角膜上皮细胞中的实验也显示这些信号可增强干性特征，意味着该通路在人与小鼠间具有保守性，并可能为上皮再生相关治疗提供可干预靶点。
总体而言，这项工作系统性地证明：在角膜上皮中，分化细胞可在干细胞丢失条件下逆转为近似天然干细胞的干性样状态，这种逆分化能够重建静息与活化干细胞区室，支撑终身稳态与反复损伤修复；其可塑性主要受限于上皮谱系内部，并可由niche-derived cytokines驱动。研究不仅厘清了“分化—去分化”在上皮组织中的运作边界，也为理解衰老背景下细胞可塑性、组织自我修复上限以及角膜缘干细胞缺乏等疾病的干预思路提供了依据。
