肠缺血-再灌注（IR）损伤是创伤、休克、败血症和大型腹部手术后的严重后果，其特征是早期微血管功能障碍、上皮屏障完整性破坏以及严重的全身炎症反应[[1], [2], [3], [4]]。研究表明，除了细胞损伤外，缺血微血管环境中细胞外基质相关蛋白的病理性积聚在再灌注期间会显著加剧氧化应激、内皮细胞凋亡和屏障崩溃[[4], [5], [6], [7]]。然而，目前的治疗策略主要集中在抗炎或抗凋亡干预上，很大程度上未能解决组织-血管界面的细胞外病理介质问题[[6,8]]。从生物材料的角度来看，这一未满足的需求突显了合理设计的纳米材料在原位选择性识别、中和和消除致病性细胞外蛋白的潜力，从而在缺血损伤后恢复组织稳态。
在参与缺血-再灌注病理过程的细胞外介质中，血栓调节蛋白-1（TSP-1）是一种在缺血微血管区室中迅速上调的关键基质蛋白[[9], [10], [11]]。TSP-1通过与CD47等受体的结合，对血管内皮细胞产生强烈的细胞毒性作用，从而在再灌注期间加剧活性氧（ROS）的产生、线粒体功能障碍和凋亡信号通路[[12], [13], [14], [15]]。值得注意的是，肠道拥有密集的外周血管和毛细血管网络，使肠内皮细胞特别容易受到TSP-1的损伤[[16,17]]。多项关于缺血器官的研究表明，过量的细胞外TSP-1积聚是一种病理放大因子，而不仅仅是组织损伤的被动副产品[[10,18,19]]，这使其成为组织-血管界面上一个有吸引力但具有挑战性的治疗靶点。
尽管TSP-1在病理学上具有重要意义，但在体内直接阻断其信号通路仍然困难。LSKL是一种模拟转化生长因子-β（TGF-β）与TSP-1结合序列的肽，它可以与TSP-1结合并阻断其下游信号通路，因此被广泛用作针对TSP-1的拮抗肽[[20,21]]。然而，针对TSP-1/CD47轴的抗体或自由抑制肽的系统给药通常在体内半衰期短、在受损微血管中的积聚不足以及清除迅速[[22], [23], [24]]。因此，当前策略往往需要高剂量和重复给药，但仍无法达到满意的治疗效果，并受到不稳定性和剂量限制的副作用（包括血液学毒性）的制约。这些局限性凸显了一个根本性问题：像TSP-1这样的病理细胞外蛋白在受损的血管环境中空间集中，而传统治疗方法缺乏选择性访问和中和这些局部靶点的能力[[25,26]]。从生物材料的角度来看，这种差距突显了功能性纳米材料的选择性识别细胞外致病蛋白、延长局部滞留时间并有效清除这些蛋白的潜力[[18,27,28]]。然而，专门针对肠缺血-再灌注损伤中细胞外TSP-1的生物材料策略尚未建立。
本文报道了一种肽功能化的可降解纳米平台，能够在IR损伤后选择性清除缺血肠周血管中的细胞外TSP-1。通过与TSP-1的高亲和力结合，LSKL功能化的纳米颗粒（LSKL/NPs）有效减少了微血管环境中的病理性TSP-1积聚，从而抑制氧化应激，保持内皮细胞完整性，并恢复肠屏障功能。除了局部组织保护外，该纳米平台还减轻了全身炎症反应，提供了对远端器官的保护，并表现出良好的生物相容性和生物安全性。总体而言，这些结果确立了LSKL/NPs作为一种生物材料介导的细胞外蛋白清除策略，用于缓解肠IRI（图1）。
