《Cancer》：Fianlimab, a human lymphocyte activation gene-3 monoclonal antibody, in combination with cemiplimab: Tumor-specific expansion cohorts in advanced malignancies
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本研究针对PD-1/PD-L1初治或经治的晚期NSCLC、ccRCC、HNSCC及CSCC患者，开展fianlimab（抗LAG-3）联合cemiplimab（抗PD-1）的I期扩展队列研究。结果显示，联合疗法在多种肿瘤类型中展现出可控的安全性及初步抗肿瘤活性，尤其在初治患者中疗效更优，为LAG-3+PD-1双重免疫阻断策略提供了临床证据。
背景：当免疫系统“踩刹车”，癌症如何逃脱？
在癌症与人类免疫系统的漫长博弈中，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）的出现曾被誉为“游戏规则改变者”。其中，靶向PD-1（程序性死亡受体-1）的抗体药物通过解除肿瘤对T细胞的抑制，让免疫系统重新识别并攻击癌细胞，显著改善了多种晚期癌症患者的生存。
然而，现实依然骨感。“耐药”和“复发”是悬在患者头上的两把利剑。部分患者从一开始就对PD-1抑制剂无反应（原发性耐药），另一些则在初始有效后出现疾病进展（继发性耐药）。科学家发现，肿瘤微环境中除了PD-1这个“刹车”，还存在其他抑制免疫的“备用刹车”，其中LAG-3（淋巴细胞活化基因-3）就是一个关键角色。
LAG-3像PD-1一样，在耗竭的T细胞表面高表达，共同抑制免疫反应。更棘手的是，当PD-1通路被阻断后，肿瘤细胞可能会“狡猾”地更依赖LAG-3通路来继续抑制免疫。这提示我们，单打独斗可能不够，“双靶点阻断”（LAG-3 + PD-1）或许是克服耐药的关键策略。
在此背景下，一项关于fianlimab（一种全人源抗LAG-3单抗）联合cemiplimab（抗PD-1单抗）的I期临床研究扩展队列结果，为我们揭示了这种联合策略在多种难治性实体瘤中的初步战果。该研究旨在评估这一组合拳在非小细胞肺癌（NSCLC）、肾透明细胞癌（ccRCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）及皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者中的安全性与初步疗效。
研究方法：精准设计的早期探索
这是一项开放标签、非随机化的I期临床试验（NCT03005782）的扩展队列部分。研究设计聚焦于“精准人群”与“双重阻断”：
- 1.
队列设计：针对NSCLC、ccRCC、HNSCC、CSCC四种肿瘤类型，分别设置了抗PD-1/PD-L1初治（Naive） 和经治（Experienced） 队列（CSCC仅有经治队列），每个队列纳入15例患者，以明确该疗法在不同治疗背景下的表现。
- 2.
给药方案：所有患者接受fianlimab 1600 mg + cemiplimab 350 mg静脉注射，每3周一次，持续至24个月。
- 3.
核心指标：主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）（依据RECIST 1.1标准），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及安全性。
研究结果：疗效喜忧参半，安全性可控
疗效数据：初治患者获益更明显
联合疗法在不同肿瘤和不同治疗背景的患者中，呈现出显著的疗效差异。总体而言，初治患者的应答率普遍高于经治患者，这印证了前线免疫治疗对后续疗效的影响。
肿瘤类型 | 患者类型 | 客观缓解率 (ORR) | 最佳缓解情况 |
|---|
NSCLC | 初治 (N) | 27% | 4例部分缓解 (PR) |
| 经治 (E) | 7% | 1例PR |
ccRCC | 初治 (N) | 20% | 3例PR |
| 经治 (E) | 7% | 1例PR |
HNSCC | 初治 (N) | 33% | 5例PR |
| 经治 (E) | 7% | 1例PR |
CSCC | 经治 (E) | 20% | 2例完全缓解 (CR) + 1例PR |
- •
亮点：在HNSCC初治患者中，ORR达到了33%，显示出在该人群中的潜力。CSCC经治患者中出现了2例完全缓解，提示即使对于PD-1经治患者，该联合方案仍可能让部分患者获得深度缓解。
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挑战：在PD-1经治的NSCLC、ccRCC和HNSCC患者中，ORR均仅为7%，表明这部分人群对LAG-3+PD-1双重阻断的应答有限，耐药机制可能更为复杂。
安全性：未见新的安全信号
联合疗法的安全性与已知的免疫检查点抑制剂特征基本一致，未发现新的非预期毒性。
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最常见不良反应：疲劳（15%）、皮疹（12%）、瘙痒（10%）、输液相关反应（10%）和肾上腺功能不全（10%）。
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总体评价：安全性可控，为后续更大规模的临床试验提供了保障。
结论与意义：迈出双重免疫阻断的重要一步
本研究得出结论：Fianlimab联合cemiplimab在多种晚期实体瘤（主要是初治患者）中表现出适度的临床疗效和可接受的安全性。
尽管在经治患者中的应答率较低，但这项研究具有重要的里程碑意义：
- 1.
概念验证：它证实了LAG-3与PD-1双重阻断在NSCLC、ccRCC、HNSCC等非黑色素瘤实体瘤中的可行性。此前大部分LAG-3研究集中于黑色素瘤，本研究拓宽了该靶点的应用范围。
- 2.
指导临床开发：数据清晰地指出，抗PD-1初治患者可能是该联合疗法的主要受益人群。这为后续II/III期临床试验的患者筛选提供了关键依据，应优先在初治人群中验证其优势。
- 3.
探索方向：对于PD-1经治患者，仅靠LAG-3+PD-1双重阻断可能不足以逆转耐药。未来需要探索联合其他机制（如TIGIT抑制剂、靶向治疗等）来攻克这一难题。
这项研究为免疫治疗“双靶时代”的精准应用提供了宝贵的早期数据，也为更多晚期癌症患者点燃了新的希望。
