综述：用于复杂治疗调节的二维氧化还原酶纳米酶的结构工程

《MECHANICAL SYSTEMS AND SIGNAL PROCESSING》：Structural engineering of two-dimensional oxidoreductase nanozymes for sophisticated therapeutic modulation

二维纳米酶通过结构工程策略（如缺陷调控、原子掺杂、纳米限域等）模拟多酶催化活性，精准调控活性氧（ROS）水平，在肿瘤、炎症及缺血性疾病治疗中展现出多模态协同诊疗潜力。研究揭示了催化机制与外部物理信号响应的构效关系，并探讨临床转化面临的挑战与未来方向。

　　

Kai Song|Shan He|Peng Jia|Feiyu Zhao|Mengfan Li|Shitang Song|Haolin Wu|Pengtao Bao|Xin Guo|Shanyue Guan

中国科学院物理化学技术研究所光化学转化与光电材料重点实验室，北京 100190，中国

摘要

二维（2D）纳米酶已成为多功能仿生催化剂，能够通过多种类似酶的活性调节氧化还原平衡，从而为癌症、中风和炎症等与氧化应激相关的疾病提供新的治疗方法。在这篇综述中，我们总结了2D纳米酶在设计和结构工程方面的最新进展，重点关注缺陷与空位工程、原子级和双金属掺杂、纳米限域以及混合纳米结构策略在模拟多酶催化活性方面的应用。我们还探讨了支持过氧化物酶（POD）、氧化酶（OXD）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）类活性的催化途径，以及外部物理信号对这些活性的调控机制。文章讨论了2D纳米酶在破坏肿瘤氧化还原平衡方面的治疗应用，包括通过协同化疗、光疗和免疫疗法，以及通过精确调控活性氧（ROS）和免疫调节来治疗炎症、感染和缺血性疾病。最后，我们批判性地评估了当前在机制理解、合成复杂性、生物相容性、疾病模型相关性以及转化应用方面的挑战，并提出了基于计算设计、体外验证和合作的未来发展方向。这篇综述强调了结构-功能关系在推动2D纳米酶作为下一代精确调节氧化还原平衡和创新疾病干预平台方面的关键作用。

引言

在病理环境中调节氧化还原平衡对生命至关重要，在癌症、缺血-再灌注损伤和慢性炎症等主要病理疾病中起着重要作用。这些疾病通常由活性氧（ROS）的产生和清除引起，导致细胞损伤、增殖失调或持续炎症。因此，调节病理环境中氧化还原平衡的治疗策略具有科学和临床意义。具有超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）活性的天然酶被认为适合这一角色，因为它们具有高催化效率和底物特异性。然而，蛋白质的天然属性存在显著局限性：在生理条件外稳定性差、生产成本高，且难以进行合理的设计和功能整合。这些缺点严重阻碍了其临床转化和应用。

纳米酶比天然酶具有更高的稳定性、更低的成本和更可调的活性，能够模拟酶的催化功能。它们通过两种主要机制调节氧化还原平衡：首先，它们生成ROS用于治疗目的（如癌症治疗），例如生成羟基自由基（•OH）、超氧阴离子（•O??）和单线态氧（1O?）；其次，它们清除ROS以减轻缺血性中风和炎症中的氧化应激，将ROS还原为无害产物。二维（2D）材料因其超薄纳米片形态、大表面积、可调的电子结构和丰富的活性位点而备受关注。它们的原子级薄结构和超高比表面积最大化了催化活性位点，并消除了质量传递的限制。各向异性的结构还使得催化性能对层数、缺陷、表面官能团和元素掺杂高度敏感。这意味着“结构工程”策略——即定制2D材料的组成、尺寸、缺陷化学性质和表面状态——可以直接控制酶的活性、选择性和反应途径。这种可调性为智能响应刺激的平台奠定了基础。通过合理设计，2D纳米酶可以检测不同疾病环境中的特定信号并执行定制的治疗作用。因此，“结构工程”是2D材料内在性质与其治疗功能之间的关键联系。

在这篇综述中，我们总结了通过结构工程调节2D纳米酶催化活性的最新进展，以提供先进的治疗方法（图1）。首先，我们总结了2D纳米酶的“结构-活性”关系，并解释了结构参数如何控制其多酶模拟行为。其次，我们分类并研究了优化特定催化活性（CAT、OXD、POD和SOD类似活性）的先进工程策略。最后，我们重点介绍了这些结构工程纳米酶在癌症、神经退行性疾病和炎症治疗中的应用和机制。最后，我们总结了当前面临的挑战和未来的临床转化方向，并概述了下一代高性能选择性治疗纳米平台的理论基础和设计方案。

结构工程策略提升2D纳米酶催化性能

明确2D纳米酶的结构-功能关系是其合理结构工程设计的基础，这阐明了2D材料的几何构型、电子结构和表面化学状态如何调节催化活性位点的暴露、金属中心的可逆氧化还原循环以及ROS底物的质量传递动力学，最终决定了其催化类型、活性和底物选择性。

类似CAT的活性

过氧化氢酶（CAT）的催化功能基于H?O?快速分解为分子氧，这对于治疗肿瘤或缺血组织的缺氧状态非常重要。这一反应具有双重治疗效果：既能捕获细胞毒性ROS，又能补充局部氧气水平。这在某些病理条件下非常有用。在肿瘤微环境（TME）中，CAT催化H?O?分解为H?O和氧气，从而缓解肿瘤缺氧并提高癌细胞对氧依赖性治疗的敏感性。

结论与展望

对2D纳米酶当前发展的分析表明，利用结构工程技术可以增强其调节氧化还原平衡的潜力。2D材料的独特性质使其能够模拟多种酶的活性，包括过氧化物酶、氧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的功能，从而实现对ROS生成和清除的精确控制，为治疗应用提供可控的氧化还原平衡。

未引用的参考文献

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