《The Journal of Organic Chemistry》：Total Synthesis of Kayeassamin A and Mammeasin A: Overcoming Challenges in the Construction of Sterically Overcrowded Pentasubstituted Coumarin Frameworks
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为解决高效合成4,5,6,7,8-五取代香豆素（特别是含有空间拥挤C-6位香叶基取代的分子）这一长期挑战，本研究报道了Kayeassamin A (1) 和 Mammeasin A (2) 的首次全合成。研究人员通过关键中间体三氟甲磺酸酯(20)与芳基硼酸酯(21)的Suzuki-Miyaura交叉偶联构建8-酰化香豆素骨架(29)，并利用路易斯酸介导的[1,3]-重排实现了香叶基从C-7-O向C-6位的迁移。该工作为合成高拥挤度的香叶基化香豆素提供了高效、实用的策略。
在天然产物的宝库中，香豆素及其衍生物一直因其多样化的生物活性而备受瞩目。然而，在合成化学家的眼中，那些结构上“武装到牙齿”的香豆素——特别是拥有五个不同基团取代（4,5,6,7,8-五取代）并在空间拥挤的C-6位上连接着一个香叶基的成员——却如同“合成噩梦”。自上世纪八十年代首次尝试以来，这类分子的高效合成便是一个悬而未决的难题。传统方法常常遇到区域选择性问题，产生难以分离的异构体混合物，最终导致目标产物的收率低得可怜，甚至仅有可怜的1.5%。Kayeassamin A (1) 和 Mammeasin A (2) 正是这类分子的杰出代表，它们不仅结构拥挤，还展现出潜在的抗胰腺癌活性。如何在实验室中精准、高效地“复刻”这些自然界创造的复杂分子，检验其结构，并为其药物化学研究铺平道路，是化学家们面临的关键挑战。发表在《The Journal of Organic Chemistry》上的这项研究，正是为了攻克这一堡垒。
为了高效合成目标分子，研究人员巧妙设计了一条逆合成路线，其核心在于避免早期构建6-位拥挤中心。他们计划先通过关键三氟甲磺酸酯(20)与芳基硼酸酯(21)的偶联合成8-酰化香豆素中间体(29)，然后通过两种策略之一引入C-6位的香叶基：一种是C-6卤化后经Stille交叉偶联，另一种是7-O-香叶基化中间体经路易斯酸介导的[1,3]-重排迁移至C-6位。研究主要采用了以下关键技术：1）利用水促进的Miyaura硼化反应高效构建芳基硼酸酯(21)；2）通过Suzuki-Miyaura交叉偶联与分子内内酯化“一锅法”策略构筑关键的8-酰化香豆素核心骨架(29)；3）利用Narender溴化法（Oxone/NH4Br）在C-6位选择性引入溴原子；4）利用路易斯酸（如Montmorillonite K10）催化实现香叶基从氧原子到碳原子的[1,3]-重排反应。
结果与讨论
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关键砌块与偶联策略的实现
研究首先从商品化原料(S)-2-羟基丁酸和1,3,5-三甲氧基苯出发，成功合成了两个关键的偶联伙伴：三氟甲磺酸酯(20)和芳基硼酸酯(21)。在制备芳基硼酸酯(21)时，研究人员发现了一个重要优化：在DMF/H2O混合溶剂中进行的Miyaura硼化反应，其产率（79%）显著高于在无水条件下的反应，这为类似砌块的合成提供了新思路。随后，通过(20)与(21)的Suzuki-Miyaura交叉偶联及随后的酸催化内酯化，以75%的收率高效构建了8-酰化香豆素核心骨架(29)，成功避免了6-位酰基异构体的生成，确立了全合成的坚实基础。
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C-6位官能化策略的探索与挑战
获得核心骨架后，研究团队首先探索了“C-6卤化-Stille偶联”的策略（方案A）。然而，在尝试对中间体(30)进行C-6位卤化时，意外地发生了C-8位的卤化/脱酰基反应，生成了(31a/b)。这被归因于C-8位羰基被C-7和C-5的氧原子取代基包围而产生的空间张力。调整保护策略后，利用Narender溴化法成功在C-6位引入溴原子得到(34a)，并经Stille偶联得到了香叶基化产物(36)。但后续尝试脱除苯甲醚甲基时遇到了困难，导致复杂的混合物，因此该路径被放弃。
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[1,3]-重排策略的成功应用
研究团队转而聚焦于更具潜力的“O→C [1,3]-重排”策略（方案B）。他们以中间体(29)为模型进行研究，成功实现了7-O-香叶基醚(39)在MS13X催化下向C-6位香叶基产物(40)的迁移，证实了该策略的可行性。然而，在(40)上尝试脱除C-5位的甲氧基以得到最终产物时再次失败。这促使团队调整策略，采用C-5位羟基预先裸露的中间体(44)进行重排。通过精细调控保护基（使用SEM保护基实现C-5和C-7羟基的化学选择性保护）和反应条件（发现低极性溶剂如甲苯有利于重排），最终利用Montmorillonite K10催化，成功地从(44)以18%的收率得到了目标分子Kayeassamin A (1)，并可回收74%的起始原料(41)。类似地，通过对(43)的羟基进行乙酰化保护，再经脱SEM保护和[1,3]-重排，以13%的两步收率合成了Mammeasin A (2)。合成产物的核磁数据与天然产物完全一致。
结论与意义
本研究成功报道了Kayeassamin A (1)和Mammeasin A (2)的首次全合成。其核心贡献在于：1）发展了一条高效、通用的合成策略，通过关键中间体(20)与(21)的偶联，实现了8-酰化香豆素骨架(29)的高选择性构建，有效规避了传统方法中6-酰基异构体的问题；2）发现了水促进的Miyaura硼化反应可高效制备芳基硼酸酯砌块(21)；3）成功应用并优化了路易斯酸催化的[1,3]-重排反应，实现了香叶基从C-7氧原子向高度拥挤的C-6碳原子的迁移，这是完成全合成的关键转化步骤。该合成路线以1,3,5-三甲氧基苯为起始原料，分别经过13步和14步，以5.4%和4.1%的总收率完成了目标分子的合成。这项工作不仅为这类具有重要生物活性的、结构高度拥挤的香叶基化香豆素天然产物提供了实用的合成途径，也为合成化学中解决类似的空间位阻难题提供了新的思路和方法学借鉴。
