免疫功能低下的患者肺炎：风险格局的不断变化

《Current Opinion in Psychiatry》：Immunocompromised host pneumonia: a shifting landscape of risk

　　摘要
免疫功能低下的宿主肺炎（ICHP）是一种发生在免疫防御能力定量或功能受损个体中的感染性肺炎。免疫缺陷的多样性进一步加剧了免疫系统的复杂性，导致新的感染模式和诊断难题，引发了更广泛且更具机会主义的病原体谱系，增加了治疗失败和不良后果的风险，从而深刻影响了对病原体的易感性、临床表现及治疗反应。本文综述了ICHP，特别关注了接受实体器官移植和造血干细胞移植的患者、正在接受癌症治疗的患者以及因自身免疫性疾病而接受免疫调节治疗的患者。这些群体由于移植技术、肿瘤学和风湿病学的进步而日益庞大，但他们也承受着更高的严重感染负担。

免疫功能低下的宿主肺炎（ICHP）影响的是免疫系统较弱的人群，例如那些接受过器官移植、接受过癌症治疗或因自身免疫性疾病而接受免疫调节治疗的人。由于免疫系统的减弱，这些人更容易感染多种病原体，这使得诊断和治疗变得复杂。免疫缺陷的多样性导致了独特的感染模式，并增加了治疗失败和严重后果的风险。随着医学进步，这些群体的人数不断增加，理解和管理ICHP对于改善他们的健康结果至关重要。

**引言**
社区获得性肺炎（CAP）是全球范围内导致发病率和死亡率的重要原因，它是由于病原体感染下呼吸道引起的[1]。虽然在普通人群中其表现和管理方法已较为成熟，但在免疫功能低下的个体中，CAP却构成了一个独特而复杂的挑战[2–4]，几乎20%因CAP住院的患者存在免疫缺陷[5]。此外，ICHP患者的ICU住院率和急性呼吸衰竭（ARF）的风险也较高[6]。免疫功能低下的患者包括长期（>3个月）或高剂量（>0.5 mg/kg/天）使用类固醇或其他免疫抑制药物的患者、实体器官移植（SOT）受者、过去5年内接受过化疗的实体瘤患者或血液系统恶性肿瘤患者（不论诊断时间）以及原发性免疫缺陷患者[3]。美国胸科学会（ATS）将免疫功能低下的宿主肺炎（ICHP）定义为发生在免疫防御能力定量或功能受损个体中的感染性肺炎；ICHP的诊断标准包括对肺部感染的临床怀疑，无论是否有相应的临床表现和体征，并伴有新的或恶化的肺部浸润的影像学证据[7]。由于新型免疫抑制剂、靶向抗癌疗法（如嵌合抗原受体T细胞疗法、免疫检查点抑制剂）和自身免疫性疾病生物制剂的使用增加，免疫缺陷的多样性进一步加剧了免疫系统的复杂性，导致了新的感染模式和诊断难题，引发了更广泛且更具机会主义的病原体谱系，增加了治疗失败和不良后果的风险，并深刻影响了对病原体的易感性、临床表现及治疗反应[2,3,8]。本综述旨在综合目前对这些易感人群中ICHP的理解，重点讨论风险分层、诊断策略、突破性感染带来的挑战以及预防措施。

**流行病学和风险分层**
ICHP的风险与免疫抑制的类型、程度和持续时间直接相关；了解这些不同的免疫缺陷对于有效的风险分层和指导经验性治疗至关重要[7,8]。患者被分为四类免疫功能障碍：严重免疫低下、免疫低下、免疫系统异常（无机会主义病原体风险）和无法识别的免疫异常。这一分类既考虑了感染核心呼吸道病原体（能够在整个免疫功能范围内引起感染的致病菌）的可能性，也考虑了感染机会主义病原体（仅在免疫功能低下的宿主体内引起疾病的低毒性致病菌）的可能性[8]。表1总结了根据四种免疫系统水平最常见的医疗状况和治疗方法。

**最常见的医疗状况和治疗方法（根据四种免疫系统水平）**
- **严重免疫低下**
- **免疫低下**
- **免疫系统异常**
- **无法识别的免疫异常**
- **移植后≤6个月接受造血干细胞移植（HSCT）**
- **医疗状况**：
- **移植后>6个月接受实体器官移植（SOT）**
- **医疗治疗方法**：
- 细胞毒性化疗
- 每日使用≥20毫克泼尼松或等效剂量的皮质类固醇治疗超过14天，或泼尼松累积剂量超过600毫克
- 生物免疫调节剂
- 细胞内信号通路抑制剂
- **CD4+ T淋巴细胞计数>200细胞/μl的HIV感染者**
- **晚期实体瘤（III或IV期）患者**
- **≥65岁（免疫衰老）患者**
- **≤65岁且无上述医疗状况的患者**
- **移植后<6个月接受造血干细胞移植**

**常见病原体**
多种病原体，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫，都可能导致免疫功能低下的患者发生肺炎，其中细菌是最主要病因，其次是病毒[5,9]。特别是肺移植和心脏移植患者，在整个移植后期间由于长期免疫抑制而面临较高的ICHP风险[10,11]。感染风险的因素包括特定的免疫抑制疗法、急性及慢性移植物功能障碍的治疗、移植过程中的技术问题、长时间的气道插管、广谱抗生素的使用、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少[11]。移植后早期（1-12个月内）的感染通常由手术并发症、院内病原体或潜伏病毒的再激活引起；而后期（>12个月）的感染则可能与持续的免疫抑制（如钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢药物、皮质类固醇）有关[11]，这使得他们更容易受到常规病原体和机会性感染（如肺孢子虫肺炎（PJP）、诺卡菌病和侵袭性真菌感染（IFIs）的侵袭[3]。

**HSCT受者的风险因素**
HSCT受者是免疫功能最低下的群体之一，其ICHP风险在不同阶段存在显著差异，如表2所示[8,12,13]。严重的且持续的免疫改变使HSCT受者在移植前和移植后整个过程中都面临较高的感染风险[13]。

**癌症患者的免疫抑制**
癌症患者的免疫抑制是多方面的，源于潜在的恶性肿瘤、细胞毒性化疗、放疗或新型靶向治疗[14]。在临床实践中，癌症患者最易量化的免疫缺陷是中性粒细胞减少，这发生在细胞毒性化疗的不同阶段，也是骨髓浸润性疾病（如血液系统恶性肿瘤）的自然结果[7,12]。中性粒细胞减少的程度和持续时间在这些人群中导致了不同程度的感染脆弱性[3,14,15]；淋巴细胞减少在癌症治疗患者中也较为普遍，并与肺炎风险增加相关[16]。患有严重且持续中性粒细胞减少的患者（如急性白血病、高剂量化疗）面临较高的细菌（革兰阴性菌和革兰阳性菌）和侵袭性真菌（如曲霉菌、念珠菌）肺炎风险[14,15]；新型药物如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如伊布鲁替尼）在淋巴瘤和白血病中的使用也与机会性感染风险增加有关[17]。即使治疗后中性粒细胞计数恢复，这些患者仍因其他因素（如上皮屏障破坏和肺部结构疾病）而处于ICHP的高风险中[18]。用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病和血管炎等疾病的强效免疫调节剂的使用改变了ICHP的谱系[8]。皮质类固醇是广泛机会性感染（包括PJP和分枝杆菌感染）的剂量依赖性风险因素[19]；免疫抑制机制包括抑制促炎细胞因子和趋化因子以及多种免疫细胞（尤其是巨噬细胞和T细胞）的功能[20]。抗TNF-α药物与细菌感染风险增加有关，尤其是潜伏结核病和真菌感染（如组织胞浆菌病或PJP）的再激活[21]。像利妥昔单抗这样的B细胞耗竭剂可能导致长期低丙种球蛋白血症，增加对囊包裹细菌感染和病毒再激活的易感性[22]。其他针对特定细胞因子或免疫通路的生物制剂（如IL-6抑制剂、JAK抑制剂）也具有不同的感染风险，需要密切监测[23,24]。

**诊断难题**
ICHP的诊断具有挑战性，常常由于非典型的临床表现、感染性和非感染性肺部病理之间的重叠、影像学表现的相似性、标准诊断工具的局限性以及疾病可能迅速进展为重症而变得复杂[2,4]。准确快速的诊断至关重要，因为延迟或错误的治疗可能导致更严重的后果[3]。严重的呼吸道感染是免疫功能低下患者入住ICU的主要原因，这些患者有发生低氧性ARF和败血症的风险[25]；无法确定ARF的病因与更高的死亡风险相关[26]。

**不同免疫缺陷患者的典型表现**
免疫功能正常的个体通常表现出经典症状（如发热、咳嗽、脓性痰液、胸痛），而免疫功能低下的患者由于潜在的免疫缺陷，炎症反应可能轻微或减弱[12]。这可能表现为低热或甚至无发热、非特异性呼吸系统症状，或者在没有明显前驱症状的情况下迅速发展为呼吸衰竭[2]。例如，在病毒感染中，症状和影像学表现并不特异，与细菌感染相似。然而，细菌性肺炎更常见弥漫性的肺部浸润[27]。分枝杆菌感染的症状较为隐匿，包括持续性咳嗽、淋巴结肿大、发热、夜间盗汗和体重下降；但免疫功能低下的患者可能仅有轻微症状，如持续性发热，尽管肺外受累较为常见[28]。真菌性肺炎是血液系统恶性肿瘤患者和HSCT受者中最常见的感染类型，这些患者可能没有明显的感染迹象（如发热和白细胞增多[29]。持续发热、咳嗽、胸痛和进行性呼吸困难可能是真菌性肺炎的临床特征，可能需要详细的病史进一步检查[30]。此外，非感染性病因（如药物引起的肺炎（如化疗或免疫调节剂）、放射性肺炎、肺出血、容量过载或基础恶性肿瘤的进展）也可能模仿ICHP，因此需要仔细区分[4,31]。

**标准诊断方法的优缺点**
细菌性肺炎的诊断需要不同的样本培养方法，如血液、痰液和支气管肺泡灌洗液（BAL）[2,3]。然而，这些检测的诊断性能可能受到采样质量、涉及的特定病原体以及先前使用抗生素的影响[32,33]。呼吸道标本培养仍然至关重要，虽然痰液 Gram 染色和培养是第一步诊断措施，但在肺炎链球菌肺炎中，痰液培养的敏感性报告差异很大，范围从29%到94%不等[34]。对于肺军团菌，应包括尿抗原检测，其敏感性为79%，特异性为100%[35]，因为它只能检测肺军团菌血清型1[35]。关于血清学检测，它们传统上用于肺炎支原体的病因诊断，尽管其敏感性较低，而分子检测显示出了更高的敏感性和可靠性[36]。对于机会性病原体（如诺卡氏菌属）的诊断，需要高度怀疑和较高的预测试概率，因为培养应在专用培养基上进行[3]。肺结核的微生物学诊断性能也取决于肺结核的类型：粟粒性肺结核缺乏支气管受累，因此在痰液或支气管肺泡灌洗液（BALF）样本中的敏感性非常低，而空洞性肺结核可能含有较高的分枝杆菌负荷[2]。一项包含27项研究的荟萃分析报告称，PCR在痰液样本中的性能总体敏感性为89%（95%置信区间（95% CI），特异性为99%（95% CI，98–92），在涂片阳性样本中的敏感性更高：98%（95% CI，97–99%）对比涂片阴性样本为67%（95% CI，60–74%）[37]。关于病毒性肺炎，虽然过去的诊断方法包括直接荧光抗体（DFA）检测、酶免疫测定和病毒培养，但目前PCR因其出色的敏感性和特异性而成为最常用和最有帮助的方法[38]。这些方法具有成本较低和结果快速的优势；它们对SARS-CoV-2的敏感性可接受，但对其他病毒（如流感或RSV）的敏感性通常较低[38–40]。我们目前还有其他诊断工具，例如分子检测，特别是对于病毒感染，其中PCR是参考标准[33]，以及可以利用基于PCR的诊断面板在2-3小时内同时诊断多种呼吸道病毒和细菌感染的工具[41]。在病毒感染已进展到下呼吸道的病例中，上呼吸道的PCR结果可能已经为阴性；因此，在临床怀疑的情况下，应在BAL上进行PCR检测[2]。当怀疑CMV时必须进行讨论；免疫抑制宿主的呼吸道CMV感染可能导致肺炎，通常伴有不良的临床进程[42]。鉴于高敏感性和阴性预测值，BAL中CMV-DNA的阴性结果可以合理排除CMV肺炎，但目前尚未建立可靠的CMV-DNA阈值来区分CMV肺炎和没有器官疾病的肺部病毒排出[42,43]；然而，血浆CMV DNA负荷与BAL中的CMV DNA负荷之间存在显著相关性[44]。在真菌感染中，培养的敏感性较低，且真菌生长可能较慢[3]。培养和显微镜检查用于侵袭性肺曲霉病（IPA）和隐球菌肺炎的诊断算法[45]。肺孢子菌无法培养；证明PJP的参考标准是使用专用染色方法对呼吸道样本进行显微镜检查[46]。对于 mucorales 属，显微镜检查（直接和组织病理学）以及BAL或肺活检样本的培养是诊断的基石[47]。隐球菌肺炎通过显微镜检查或痰液或BAL液培养以及隐球菌的存在来诊断，这些病原体通常在样本采集后2-3天内生长[48]。抗原检测，如血清和BAL半乳甘露聚糖检测，是诊断可能的IPA的基石[49]。一项荟萃分析报告称，对于确诊的侵袭性曲霉病，其敏感性为71%（95% CI，68–74），特异性为89%（95% CI，88–90）；在免疫抑制患者中，BAL半乳甘露聚糖的敏感性为89%（95% CI，83–93），特异性为79%（95% CI，71–86）[51]。然而，半乳甘露聚糖的敏感性受检测人群的影响，在中性粒细胞减少患者中血清半乳甘露聚糖的敏感性显著更高[52]。另一种真菌生物标志物1,3-β-D-葡萄糖醛酸（BDG）存在于许多致病真菌的细胞壁中（mucorales 属和隐球菌属除外），因此它并不是侵袭性曲霉病的特异性标志物[53]。BDG作为PJP的支持性诊断工具更有用；一项荟萃分析报告称，血清BDG在免疫抑制患者中诊断PJP的敏感性为94.8%（95% CI，90.8–97.1），特异性为86.3%（95% CI，81.7–89.9）[54]。抗原方法是隐球菌肺炎的快速诊断测试；研究表明，血清隐球菌抗原检测在HIV阴性免疫抑制患者中的敏感性低于HIV阳性患者[55]，在HIV阴性免疫抑制患者中其敏感性变化范围为56–83%[56]。PCR越来越多地用于诊断免疫抑制患者的各种类型的肺部真菌感染；一项荟萃分析了BAL PCR在免疫抑制患者中的诊断性能，报告单个阳性样本的敏感性为88%（95%，CI 75–94），特异性为75%（95% CI 63–84）[57]。PCR诊断也可用于诊断PJP；另一项荟萃分析报告了BAL PCR在HIV阳性和HIV阴性患者中的诊断性能，汇总的特异性和敏感性分别为91%（95% CI 83–96）和98.3%（95% CI 91–99.7）[58]。不幸的是，BAL PCR虽然敏感性高，但可能无法区分气道定植和感染[45,59]。宏基因组学：一种可能的未来方法宏基因组下一代测序（mNGS）是一项新兴技术，几乎可以识别样本（如BAL液或血浆）中的所有微生物核酸[60]。在这种方法中，从呼吸道标本中提取DNA或RNA，进行测序（有时需要PCR扩增），然后进行分类和解释[2,7,60]。这种方法的优势在于它不依赖于病原体的系统发育分类：能够独立于其分类（细菌、真菌、病毒和原生动物）来识别病原体[7]。尽管仍面临周转时间、成本以及区分定植和感染的挑战，mNGS可以检测罕见或意外的病原体和耐药性标记，从而在传统方法失败的复杂病例中指导治疗[60,61]。一些研究报道了mNGS的性能。一项荟萃分析评估了mNGS在免疫抑制患者中的诊断性能，报告其汇总敏感性为96%（95% CI 90–99），特异性为96%（95% CI 92–98）[62]；另一项荟萃分析报告，在重症肺炎患者中，mNGS的病原体检测率（80.4% [1233/1532]）高于基于培养的方法（45.7% [705/1540]），并且可能对死亡率和支持时间产生积极影响[63]。另一项回顾性研究比较了mNGS与常规微生物学检测（CMT）在肺部感染和结缔组织疾病（CTDs）患者BAL样本中的性能，mNGS的敏感性更高（80.6% vs. 66.1%）；mNGS检测到的最常见的细菌病原体是铜绿假单胞菌，最常检测到的真菌是肺孢子菌[64]。不幸的是，由于缺乏FDA批准的mNGS检测方法和高昂的实施成本，特别是低收入国家，这种技术的使用受到限制[60]。影像学的作用尽管最终诊断依赖于微生物学研究，但影像学有助于快速制定治疗方案，这不仅挽救生命，还为最终诊断提供了组织取样的理想部位和技术路线图[65]。虽然胸部X光（CXR）通常是初始成像方式，但在免疫抑制患者中的敏感性和特异性有限[66]。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）对于检测细微浸润、结节、磨玻璃样阴影和空洞至关重要[65,66]。特定的HRCT模式可以提供关于特定病原体的关键线索：存在实变通常表明细菌感染，单个或多个结节通常是细菌性和/或真菌性感染的栓塞性表现，“磨玻璃晕”围绕的结节提示血管侵入性真菌感染，弥漫性粟粒状或间质性模式可能是由粟粒性结核或CMV或VZV引起的病毒感染造成的，而主要的磨玻璃样阴影模式通常见于肺孢子菌或病毒感染[67]。图1显示了根据病因在不同类型的免疫抑制宿主肺炎中常见的放射学特征[2,29,67,95–99]。侵入性与非侵入性评估侵入性程序，如带BAL和活检的支气管镜检查，包括CT引导的活检或视频辅助胸腔镜手术（VATS），在管理免疫抑制患者的肺部感染时仍然至关重要，这需要快速建立准确的诊断、广泛的鉴别诊断以及可能存在多重同时感染的情况[68]。虽然近年来BAL一直被认为是诊断策略的基石，但其实用性必须根据诊断假设、呼吸恶化的风险以及BAL后对通气支持的需求来评估[4]。柔性支气管镜常用于探究肺部浸润，因为它可以通过BAL收集微生物和细胞学样本，并且可以在门诊环境中进行[69]。然而，一些研究表明，也可以通过非侵入性测试进行诊断，甚至BAL可能与更高的死亡率相关[70,71]。另一方面，关于免疫抑制患者出现肺部浸润时BAL的诊断效果的数据范围为26%到69%，并发症率范围为1%到52%[72]。在感染情况下，当无法获得诱发的痰液、鼻咽部病毒检测结果为假阴性或高度怀疑肺孢子菌感染时，BAL似乎更有效[4]，当然还有排除肺部浸润的非感染性原因，如弥漫性肺泡出血、药物相关的肺毒性或当肺部浸润可能与基础疾病有关时[25]。在结节性肺炎的情况下，应考虑CT引导的活检或VATS，特别是为了诊断诺卡菌病和与IFI或结核病区分[12]。但无论采用何种诊断策略，大约15-20%的免疫抑制患者的病因仍然无法确定[6]。因此，需要采取全面的、逐步的诊断方法，以便确定何时进行侵入性程序。根据上述信息，图2展示了一种非侵入性和侵入性诊断ICHP的算法[2,29,67,95–99]。AFB，抗酸杆菌；BAL，支气管肺泡灌洗；CBC，全血细胞计数；CMP，全面代谢指标；CRP，C反应蛋白；CXR，胸部X光；ID，传染病；GM，半乳甘露聚糖；HRCT，高分辨率计算机断层扫描；NAAT，核酸扩增测试；TB，结核病。突破性感染必须讨论在抗真菌药物暴露期间发生的突破性IFI（bIFI），无论治疗目的如何（预防性、经验性、抢先性或针对性）；突破性感染可能在抗真菌治疗早期或晚期发生[73]。尽管广泛使用抗霉菌药物（尤其是新一代三唑类药物）降低了血液系统恶性肿瘤和异基因HSCT患者的记录在案的侵袭性霉菌感染发生率，但仍有一部分患者会发生突破性感染[73–75]；据报道，2-5%的患者会发生bIFI[75,76]。在一项系统评价中，最常见的病原体是曲霉菌（40%）、mucorales（20%）和镰刀菌（9%）；在voriconazole治疗的病例中mucorales更为常见，而在posaconazole治疗的病例中曲霉菌和镰刀菌更为普遍。至少45.5%的病例是局部肺部感染，90例中有32例（36%）的治疗药物监测显示唑类药物浓度低于治疗剂量[74]。同时，SOT和HSCT中免疫抑制药物使用的增加导致这一人群中PJP的发生率升高；接受高剂量皮质类固醇或特定生物制剂的患者也处于风险之中[77]。预防性使用的使用大大降低了感染风险；然而，感染在停止预防性治疗后、剂量不足、患者年龄较大、急性移植物排斥和CMV感染的情况下仍可能发生[11,13,77]。此外，尽管几十年来抗生素预防措施已经得到广泛应用，但抗菌素耐药性的不断增加及其后果已经威胁到了这些措施的有效性[78,79]。Rink等人[78]对血液肿瘤患者中抗生素预防措施对抗生素耐药性感染的效果进行了系统回顾和荟萃分析。在55项血液肿瘤研究中，预防措施显著降低了革兰氏阴性菌感染的风险（相对风险RR：0.51；95%置信区间：0.45至-0.59），但对死亡率没有影响（RR：1.01；95%置信区间：0.89至-1.15），然而在住院期间发生对抗生素具有耐药性的感染的风险却翻了一番（RR：2.05；95%置信区间：1.88至-2.23）[78]。接受青霉素预防治疗的造血干细胞移植（HSCT）受者中，突破性肺炎球菌败血症的情况已有充分描述；在某些地区，高达35%的肺炎球菌分离株表现出中度或高度青霉素耐药性，并且对其他抗生素类别的交叉耐药性也很常见[80]。尽管有抗病毒预防措施，但在接受异体免疫抑制治疗（SOT）或HSCT的受者中，仍可能发生突破性巨细胞病毒（CMV）感染，尤其是那些病毒载量高或免疫抑制严重的患者[81,82]；预防CMV感染的不同策略，如选择抗CMV药物、预防期的长短或抢先治疗，以及每个组别中CMV感染的独特风险因素，可能解释了感染发生率的一些差异[81]。图3总结了导致突破性感染的相关因素[75]。

**图3：导致突破性感染的相关因素。** CVC：中央静脉导管；IL：白细胞介素；PK/PD：药代动力学/药效学；PTX3：长五聚体蛋白3；TLR：Toll样受体；TNF：肿瘤坏死因子α。

**预防策略**
**药理学预防**
对于预计会长期且严重中性粒细胞减少（≤100个细胞/μl，持续超过7天）的患者，建议使用氟喹诺酮类药物进行预防，基于其能够提高生存率的优势，但其是否能预防肺炎尚未得到研究[83]。在HSCT和SOT中，使用低剂量复方新诺明（TMP-SMZ）进行肺炎肺炎预防（PJP）耐受性良好，并能提供对其他病原体（包括弓形虫和诺卡菌）以及常见呼吸道细菌的防护[84]。对于异体HCT受者，建议进行肺炎球菌感染预防。由于功能性脾功能丧失和B细胞免疫功能受损，这些患者发生肺炎球菌败血症的风险增加；NCCN指南建议在HSCT后3个月开始青霉素预防，并在移植物抗宿主病（GVHD）患者中至少持续1年[14]，无论他们之前是否接种过肺炎球菌疫苗[85]。每日使用TMP/SMX进行预防可能对肺炎球菌疾病有保护作用，但这取决于当地的病原体敏感性情况[14]。此外，CMV的预防措施因移植器官、免疫抑制方案和患者风险的不同而有所差异；使用更昔洛韦、伐昔洛韦、高剂量阿昔洛韦或相关药物进行预防可能同时预防CMV和多种疱疹病毒（HSV、VZV、HHV6和HHV7）感染[11]。心脏、肝脏、胰腺、肠道和血管化复合移植受者，如果存在原发性CMV感染的风险（D+/R-），通常在移植后接受3-6个月的预防[86]；肺移植受者可能从更长时间的预防中受益（1年）[87,88]。值得一提的是抗真菌预防。由于肺移植受者中曲霉菌病的负担较高，大多数移植中心建议对所有患者进行普遍的抗真菌预防，或者对已定植的患者进行抢先治疗[88]。国家综合癌症网络（NCCN）根据癌症患者的中等到高感染风险提供了真菌感染预防建议（表4）；风险分类基于多种因素，包括基础恶性肿瘤、疾病是否处于缓解期、中性粒细胞减少的持续时间、之前的化疗暴露史、CMV血清状态以及免疫抑制治疗的强度[14]。

**表4 - NCCN关于真菌感染的预防建议**
| 疾病/治疗 | 建议的基于患者和中心特定风险因素的抗真菌预防 | 持续时间 |
| --- | --- | --- |
| ALL | 根据患者和中心特定风险因素考虑抗真菌预防 | 通常，直到中性粒细胞减少消退 |
| MDS（中性粒细胞减少） | 波萨康唑（类别1）、伏托康唑、埃奇康唑、更昔洛韦产品或氟康唑（如果不需要抗霉菌治疗） | （类别2B） |
| AML（中性粒细胞减少） | 自体HSCT伴黏膜炎 | 氟康唑或埃奇康唑（两者均属于类别1） |
| 异体HSCT（中性粒细胞减少） | 氟康唑或埃奇康唑（两者均属于类别1） | 伏托康唑、波萨康唑、伊沙康唑或更昔洛韦产品（均属于类别2B） | 在中性粒细胞减少期间持续预防 |
| 显著的急性GVHD（尤其是3/4级），正在接受免疫抑制治疗 | 波萨康唑（类别1） | 伏托康唑、埃奇康唑、更昔洛韦产品或伊沙康唑（均属于类别2B） | 直到显著GVHD消退 |
| ALL、急性淋巴细胞白血病；AML、急性髓系白血病；GVHD、移植物抗宿主病；HSCT、造血干细胞移植；免疫抑制治疗；MDS、髓系增生综合征 |

**关于寄生虫感染**
在SOT中，通过给予TMP/SMZ可以有效预防弓形虫病[89]。对于有Strongyloides stercoralis感染风险因素的患者，会进行血清学检测，如果血清学检测呈阳性，则建议分次给予伊维菌素进行预防[90]。关于在继发性免疫缺陷患者中预防感染的静脉注射免疫球蛋白的使用存在争议；在小规模随机试验中，预防性使用免疫球蛋白与慢性淋巴细胞白血病（CLL）或多发性骨髓瘤患者的严重细菌感染发生率降低有关，因此当这些患者存在低γ球蛋白血症和反复感染时可以考虑使用；然而，迄今为止尚未证明其对生存率有积极影响[91]。

**疫苗接种**
癌症患者的疫苗接种可以降低与感染相关的发病率和死亡率。总体而言，血液系统恶性肿瘤患者比实体瘤患者有更高的感染风险，而接受HSCT的患者在移植后可能会失去对病原体的免疫力；因此，这些患者的疫苗接种建议比普通癌症患者更为严格[14]。NCCN和美国传染病学会（IDSA）为癌症患者和免疫功能受损的患者提供了疫苗接种建议（表5）。

**表5 - NCCN/IDSA关于癌症患者的疫苗接种建议**
| 疾病/治疗 | 建议的疫苗接种 |
| --- | --- |
| 流感 | 患者应每年接种灭活或重组流感疫苗 |
| COVID-19 | 在SOT前至少2周或SOT后3个月；在血液系统恶性肿瘤患者中，治疗开始前2周和输注后3个月；在B细胞耗竭的情况下，考虑在最后一次输注后3-6个月 |
| 肺炎球菌 | 新诊断为癌症且未接种过肺炎球菌疫苗的成人应接种肺炎球菌结合疫苗（PCV20）；无需额外接种肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23） | 或者可以先接种PCV15，至少8周后再接种PPSV23 |
| 对于之前接种过PPSV23的患者，可以接种PCV20 | 对于之前仅接种过PCV13的患者，可以在至少1年后接种PCV20 |
| 呼吸道合胞病毒（RSV） | 在SOT前至少2周或SOT后6个月；在RSV季节，可以在移植后1个月内接种。肺移植候选者理想情况下应在移植前接种 |
| 在血液系统恶性肿瘤中，治疗开始前2周和输注后6个月；在B细胞耗竭的情况下，考虑在最后一次输注后3-6个月 | 在HSCT中，最佳接种时间为移植后6个月；在B细胞耗竭的情况下，考虑在最后一次输注后6个月 |
| 自身免疫抑制 | 在治疗开始前2周和输注后3个月；在B细胞耗竭的情况下，考虑在最后一次输注后3-6个月 |

*注：a. 如果最佳接种时间不可行，可在治疗期间接种（这可能会减弱免疫反应）。*

**非药物措施**
虽然设计良好的临床试验尚未验证高效颗粒空气（HEPA）过滤的有效性，但CDC建议将接受异体HSCT的患者和长期中性粒细胞减少的患者安排在配有HEPA过滤器的房间内；HEPA过滤的主要益处可能与预防霉菌感染有关[92]。简单的普遍预防措施，如经常提醒工作人员和访客洗手并戴口罩，可以帮助控制机构环境中的感染[93]。然而，在社区中保持免疫功能低下的患者健康仍然是一个挑战。必须平衡预防措施的好处与抗菌素耐药性、药物毒性和微生物群破坏的风险。这需要仔细选择药物、适当剂量以及在风险期过后及时停止使用。最后，必须个性化地进行风险评估；预防方案必须具有动态性，根据患者的免疫状态、治疗阶段、当地流行病学和既往感染史进行调整。这需要多学科团队之间的紧密合作。

**未来方向和未满足的需求**
尽管在诊断、预防和治疗方面取得了显著进展，但侵袭性器官移植（ICHP）仍然是一个巨大的挑战。解决这些未满足的需求需要跨多个领域的创新。未来的诊断技术将致力于实现更快、更全面和高度敏感的病原体检测。开发可靠的、快速的即时检测方法，能够直接从患者样本中检测多种细菌、病毒和真菌病原体，可以显著缩短诊断时间，并实现更早的针对性治疗。未来的进展预计将集中在提高速度、降低成本以及开发复杂的工具，以区分定植、污染和活动性感染。抗菌素耐药性的不断增加需要持续推出新的治疗药物。除了直接消除病原体外，针对宿主的疗法（HDTs）也旨在调节宿主免疫反应，以增强感染控制或减轻免疫病理反应。开发更精确和动态的风险分层工具，结合分子生物标志物、宿主遗传学和实时免疫状态，可以促进更有效的预防和诊断策略。人工智能的应用在处理大量患者数据方面具有巨大潜力，有助于识别风险因素、预测病原体可能性，并优化诊断和治疗算法，从而支持临床决策。

**结论**
侵袭性器官移植仍然是一个复杂而严峻的挑战，其特征是病原体谱广泛且常常具有机会性，临床表现不典型，发病率和死亡率较高。有效管理依赖于对多种免疫缺陷的全面理解，实施积极和精确的诊断方法，以及包括针对性预防和个性化经验性及确定性抗菌治疗的综合策略。突破性感染的发生凸显了病原体耐药性和宿主免疫状态的动态性，这需要持续的警惕和适应。随着新的免疫调节剂和癌症疗法的发展，呼吸科医生、传染病专家、肿瘤学家、移植医生和重症监护医师之间的跨学科合作至关重要。未来在快速诊断、HDTs和数据驱动的个性化医学方面的创新预计将进一步改善这一脆弱人群的预防、诊断和治疗效果。

**致谢**
无。
**财务支持和赞助**
无。
**利益冲突**
无利益冲突。