《Annals of Hematology》：Real-world incidence of severe infections in multiple myeloma patients receiving bispecific antibodies: a meta-analysis
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为了解决双特异性抗体在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤中严重感染风险尚不明确的问题，研究人员开展了一项关于特利西他单抗和塔奎他单抗的真实世界Meta分析，结果显示约25%的患者在8.3个月的中位随访期内发生了3-4级感染，该研究强调了在常规治疗中加强监测和标准化预防措施的必要性。
在多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）的治疗领域，双特异性抗体（Bispecific Antibodies, BiTEs）的出现为复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）患者带来了新的希望。这类药物能像“精准制导导弹”一样，一端“抓住”T细胞，另一端“锁定”肿瘤细胞表面的特定靶点，如B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）或G蛋白偶联受体家族C第5组成员D（GPRC5D），从而激活患者自身的免疫系统攻击肿瘤。在多项关键临床试验中，如MajesTEC-1和MonumenTAL-1，它们展现出了卓越的疗效，为那些经过多线治疗后已“无药可用”的患者带来了深度且持久的缓解。然而，巨大的疗效背后往往伴随着挑战。由于疾病本身和T细胞重定向治疗（T-cell-redirecting therapy）共同导致的免疫抑制，特别是低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia），患者面临着显著增加的感染风险。尽管临床试验报告了较高的严重感染发生率，但这些结果在精心控制的研究环境中获得。当药物应用于更加复杂、患者状况各异的真实世界临床实践时，其感染风险到底有多高？不同靶点的双特异性抗体（例如针对BCMA的Teclistamab和针对GPRC5D的Talquetamab）感染风险是否有差异？哪些因素可能影响这一风险？这些问题对于指导临床医生优化患者管理、制定个体化预防策略、确保治疗安全至关重要。为了解决这些知识空白，一项旨在量化真实世界中双特异性抗体治疗相关严重感染发生率的研究应运而生，其成果最终发表在血液学期刊《Annals of Hematology》上。
为了回答上述问题，研究团队采用系统性的方法。他们首先遵循PRISMA指南，在多个数据库中检索了相关研究。接着，设定了严格的纳入和排除标准，最终筛选出10项符合要求的回顾性研究，共计包含1,373名患者。数据的提取和质量评估由两位评审员独立完成，以确保客观性。在数据分析阶段，研究人员运用R软件，采用随机效应模型对3-4级感染的合并发生率进行了Meta分析。为了探究结果异质性的来源，他们还进行了Meta回归分析，并评估了发表偏倚的风险。
研究结果
研究选择
文献检索最终确定了10篇符合纳入标准的研究文章，其筛选流程在文档中有详细说明 。
质量评估和偏倚风险
所有10项研究的质量均可接受，偏倚风险较低。
研究和患者特征
纳入的10项研究均为回顾性设计，其中9项为多中心研究。7项研究聚焦于特利西他单抗，3项研究聚焦于塔奎他单抗。患者基线特征显示，这是一组中位年龄约67.9岁、既往中位治疗线数较多（平均6.1线）的重度预处理人群，其中超过一半的患者（51.7%）曾接受过靶向BCMA的治疗。
严重感染率
在中位随访8.3个月后，1,373名患者中共有339人（24.7%）经历了3-4级感染。Meta分析得出的合并事件发生率为0.25（95% CI, 0.22–0.30），表明约四分之一的患者在治疗期间发生了严重感染。研究间存在中度异质性（I2=52.9%）。亚组分析显示，特利西他单抗的合并事件发生率为0.26（95% CI, 0.22–0.31），塔奎他单抗为0.23（95% CI, 0.14–0.33），两者结果相近，提示严重感染可能是T细胞重定向疗法共同的、而非靶点特异性的毒性反应。这些分析结果通过森林图进行了直观展示 。
其他BiTEs相关不良事件
任何级别的细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）发生率为55.1%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS）发生率为9%。总缓解率（Overall Response Rate, ORR）为63%，免疫球蛋白补充率为56%。
讨论与结论
本项Meta分析首次基于真实世界数据，对接受目前获批的双特异性抗体（特利西他单抗和塔奎他单抗）治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中严重感染的发生率进行了定量评估。核心结论是，在8.3个月的中位随访期内，约有四分之一（25%）的患者会发生3-4级感染，这证实了感染是此类创新疗法临床应用中的主要临床挑战。
一个有趣且重要的发现是，Meta回归分析揭示，严重感染率与既往治疗线数和既往BCMA靶向治疗暴露呈负相关。也就是说，在纳入的患者群体中，既往治疗线数越多、或曾接受过BCMA靶向治疗的患者，其发生严重感染的风险反而更低。这看似矛盾的结果，研究者认为很可能反映了真实世界中的临床选择偏倚：医生倾向于为身体状况更好、免疫功能更稳定的患者选择双特异性抗体治疗。因此，那些能够耐受更多线治疗或既往BCMA治疗后仍可接受新疗法的患者，可能本身就代表了更具“韧性”的群体。这一解释也得到了关键临床试验数据的支持，例如MajesTEC-1研究中报告的3-4级感染率（44.8%）高于本Meta分析的汇总结果。这一关系通过回归分析图得到了清晰展示 。
此外，研究并未发现特利西他单抗和塔奎他单抗在严重感染风险上存在显著差异，提示感染可能更多是T细胞重定向这一作用机制带来的“类效应”，而非特定靶点所致。当然，研究也存在局限性，包括回顾性研究设计固有的偏倚、不同研究间数据报告和随访时间的差异，以及塔奎他单抗相关研究数量较少可能影响统计效能等。
尽管如此，这项研究的意义重大。它首次为临床医生提供了基于大规模真实世界人群的、关于双特异性抗体治疗相关严重感染的量化风险数据。研究结果强烈呼吁，在将双特异性抗体整合进多发性骨髓瘤的常规治疗时，必须建立系统性的主动监测和标准化的预防措施。这包括但不限于免疫球蛋白替代治疗、预防性抗感染药物使用和疫苗接种策略。未来，需要开发标准化的工具来评估感染风险，并结合患者衰弱状态评估，建立前瞻性的登记系统，以优化预防策略，最终确保这些强效疗法能够更安全、更有效地惠及患者。
