用于肿瘤闭环光热治疗的多功能光纤诊疗探针

《Light-Science & Applications》：Multifunctional fiber-optic theranostic probe for closed-loop tumor photothermal therapy

　　

光纤与光诊疗剂结合是解决光穿透深度有限及纳米材料全身毒性挑战的重要策略，但现有光纤探针复用潜力未被充分挖掘，导致切口扩大、重复侵入性操作及缺乏实时治疗反馈。研究人员提出一种基于波长复用（Wavelength Division Multiplexing, WDM）技术的单光纤多功能集成方案，通过将激发波段无重叠的pH指示剂、温度指示剂与光热剂共固定于锥形光纤表面，构建了可实现肿瘤闭环光热治疗的光纤诊疗探针。治疗前，该探针可通过解析肿瘤pH梯度实现肿瘤边缘识别；治疗中，光热剂将光能转化为热能实施光热治疗（Photothermal Therapy, PTT），同时同步温度监测实现精准热剂量控制；治疗后，通过实时监测酸性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的逆转实现疗效快速评估。动物实验验证了该探针优异的治疗效果与生物相容性。该研究为多光纤诊疗平台开辟了新路径，其模块化波长分配策略可实现定制化微创介入与反馈监测，在临床实践与机制探索中具有重要应用前景。

本研究针对光诊疗技术临床转化中面临的光组织穿透深度有限（通常＜10 mm）及纳米材料非特异性蓄积导致的全身毒性两大核心瓶颈，提出基于波长复用技术的单光纤多功能集成策略。研究人员通过将激发光谱无重叠的pH指示剂（HPTS-IP）、温度指示剂（LnMOF）与光热剂（ICG）共固定于锥形光纤表面，构建了直径仅440 μm的多功能光纤诊疗探针，实现了从治疗前肿瘤边缘识别、治疗中光热剂量实时调控到治疗后疗效快速评估的全流程闭环管理。动物实验证实该探针可显著抑制肿瘤生长，且具备优异的生物相容性，为微创肿瘤介入治疗提供了全新范式。

关键技术方法方面，研究人员采用氢氟酸蚀刻法制备长度为5 mm、尖端直径为100 μm的锥形光纤，以四乙氧基硅烷（TEOS）与缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷（GLYMO）共聚溶胶作为载体基质，将三种功能试剂共固定后通过浸涂法修饰于光纤表面。实验选用4至6周龄雌性BALB/c裸鼠构建人结肠癌细胞HCT116皮下移植瘤模型，通过多波长荧光光谱采集与分析验证探针性能。

研究结果部分，设计与制备环节证实三种试剂激发波段无重叠（HPTS-IP：405 nm/450 nm；LnMOF：295 nm；ICG：790 nm），可实现按需功能切换；扫描电镜与原子力显微镜表征显示凝胶涂层均匀无裂纹，平均粗糙度26.7 nm。pH传感性能显示探针在4.0至9.0范围内响应线性良好，分辨率达0.013个pH单位，响应时间τ₁=3.2 s（pH 6.0→8.0）、τ₂=12.8 s（pH 8.0→6.0），72小时浸泡荧光强度仅下降1.6%，且无明显温度串扰。温度传感性能覆盖30至100 °C范围，近体温段（34.5至39 °C）分辨率为0.3 °C，响应时间τ₁=2.0 s（26→60 °C）、τ₂=0.6 s（60→26 °C），72小时浸泡荧光强度下降3.5%，pH变化对其无显著影响。光热转换性能测试表明，仅需267 mW的808 nm激光激发即可使探针自升温至102.9 °C，5次循环加热冷却后性能稳定，72小时浸泡ICG荧光强度下降5.9%。体内实验环节，探针可显著区分肿瘤组织与正常组织的pH值（p<0.0001），实现肿瘤边缘精准识别；治疗中维持光纤表面温度65 °C可使肿瘤边缘达到约45 °C的有效治疗温度；治疗后30分钟内肿瘤微环境pH值持续升高，24小时后较治疗前显著上升（p<0.01）。长期疗效监测显示，治疗组4只小鼠中3只实现肿瘤完全消退，剩余1只肿瘤生长显著受抑，两组小鼠体重均无异常波动。组织学分析证实治疗组肿瘤出现多灶性坏死，凋亡标志物Caspase-3上调、增殖标志物Ki67与缺氧诱导因子HIF-1α下调，磁共振成像进一步验证了肿瘤缺氧改善。生物相容性评估显示探针浸提液对细胞活性无影响，主要脏器组织切片未见明显损伤或炎症浸润。

讨论与结论部分指出，该研究通过光谱分离的功能试剂共固定策略，突破了传统光纤探针单功能实现的局限，避免了多光纤植入带来的组织损伤风险。所构建的探针兼具高灵敏度传感与高效光热转换能力，首次在同一根光纤上实现了肿瘤诊疗全流程的闭环管理。研究人员展望该技术可拓展至柔性聚合物与水凝胶光纤体系，进一步提升机械顺应性与长期植入兼容性；通过充分挖掘光谱资源并结合多峰拟合算法，有望实现更多参数的同步监测，为肿瘤机制研究与临床微创设备开发提供新的技术路径。