长期超声心动图检查结果显示，接受安卡尼拉治疗的特发性复发性心包炎患者的情况如何

《Internal Medicine Journal》：Long-term echocardiographic findings in patients with idiopathic recurrent pericarditis treated with anakinra

　　摘要

目的
特发性复发性心包炎（IRP）被认为是一种自身炎症性疾病，白细胞介素1抑制剂（如阿那白蛋白）被用于治疗难治性病例。缩窄性心包炎是一种令人担忧的并发症，仍然是一个严重的问题。在生物制剂时代，关于阿那白蛋白治疗后的长期经胸超声心动图（TTE）结果的证据仍然有限。

方法
我们进行了一项横断面研究，纳入了18名接受阿那白蛋白治疗的IRP患者，这些患者至少3个月内没有发作。所有患者和21名健康对照组都接受了TTE检查，并比较了两组之间的结果。

结果
与对照组相比，患者的心包厚度显著增加（3.1毫米（四分位距（IQR）：3.0–3.4）对比2.1毫米（IQR：1.9–2.4），P < 0.001）。没有患者表现出缩窄性心包炎的超声心动图征象。尽管没有发作，但有9名患者（50%）存在轻度心包积液。61.1%的患者组和23.8%的对照组观察到心包增声（P = 0.018）。在继续接受阿那白蛋白治疗的患者 subgroup 和已经停药的患者 subgroup 之间，心包厚度（P = 0.573）、心包积液（P = 0.637）或心包增声（P = 0.066）没有显著差异。

结论
总之，尽管该疾病具有难治性，但没有发现缩窄性心包炎病例。TTE评估显示，即使患者没有发作，接受阿那白蛋白治疗的患者的心包厚度也比健康对照组增加。需要进一步的研究来明确心包增厚或持续心包积液是否应影响治疗计划。

引言
特发性复发性心包炎（IRP）是一种以反复发作的心包炎为特征的心包综合征，发作间隔无症状，且病因不明。近年来，“特发性”这一术语逐渐被重新考虑，因为有证据表明该病具有自身炎症的基础。已确定一种核苷酸门控离子通道参与了核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性体的激活，同时中性粒细胞和巨噬细胞在病理发生和临床表现中的作用也与自身炎症模式一致。由于IRP被认为是由白细胞介素1（IL-1）介导的疾病，IL-1抑制剂（如阿那白蛋白）已成为重要的治疗选择。

心包疾病最严重的并发症之一是缩窄性心包炎。虽然在常规治疗的IRP患者中其发展可能性较低，但证据表明，依赖类固醇且对秋水仙碱耐药的患者的风险可能更高。然而，这种关联仍有争议，我们的临床观察表明，即使在这一患者群体中，缩窄性心包炎的风险也可能没有报道的那么高。除了关于缩窄性心包炎的数据外，长期随访研究主要集中在接受常规治疗的复发性心包炎患者上。这些研究表明，只有少数患者表现出持续的心包积液和心包增厚。然而，在生物制剂时代，关于IRP患者接受阿那白蛋白治疗后TTE结果的数据仍然有限。本研究旨在评估长期TTE结果以及对常规治疗无效的IRP患者中缩窄性心包炎的发展情况。

研究设计与参与者
这项横断面研究于2024年5月至7月在Cerrahpasa医学院进行。筛查了被诊断为IRP、接受过阿那白蛋白治疗并在我们诊所至少随访6个月的患者。纳入研究的患者在过去3个月内没有心包炎发作，并且正在进行定期随访（图1）。根据欧洲心脏病学会关于心包疾病诊断和管理的指南，IRP被定义为病因不明的复发性心包炎。对于尽管接受秋水仙碱治疗仍发作或无法停用类固醇治疗的患者，开始使用阿那白蛋白。对纳入研究的患者进行了经胸超声心动图检查，并将其TTE数据与健康对照组（HCs）的数据进行比较。

数据收集
从医疗记录中收集了人口统计学、临床和实验室数据。评估了包括年龄和性别、疾病持续时间、心包炎发作期间的症状和其他临床表现（胸腔积液、腹水）以及MEFV、TNFRSF1A、MVK、NLRP3和NOD2的基因检测结果等人口统计学数据。审查了提示缩窄性心包炎的临床特征，包括进行性呼吸困难、外周水肿或右心衰竭的迹象。此外，在TTE评估时，还临床评估了当前提示缩窄性心包炎的症状，并回顾了诊断时和随访期间的先前TTE数据，以评估任何提示缩窄性心包炎的发现。记录了阿那白蛋白治疗前的发作次数以及这些发作期间的最高C反应蛋白（CRP）水平。记录了阿那白蛋白治疗前使用的疗法，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱和类固醇，并记录了类固醇依赖性。类固醇依赖性定义为在逐渐减少或停止类固醇治疗时疾病复发。记录了心包炎症状出现与开始阿那白蛋白治疗之间的时间，以及阿那白蛋白治疗的持续时间。记录了停止阿那白蛋白治疗的患者、停止原因以及从停止阿那白蛋白治疗到TEE评估之间的时间。还记录了TEE时正在进行的治疗和当时测量的CRP水平。

TEE程序
使用Philips EPIQ系统对所有参与者进行了全面的经胸超声心动图评估。由经过认证的心脏病专家进行了成像采集。测量了舒张末期心包壁层和脏层之间的无回声空间大小，并记录了心包积液的分布。记录了积液的最大维度。将心包积液分类为局限性和周围性。通过从胸骨长轴视图获取五个单独的测量值来评估心包厚度，并计算这些值的平均值。还记录了心包增声的存在，即心包增强的现象。系统评估了血流动力学的异常，包括右心房（RA）和右心室（RV）的舒张期和收缩期塌陷，以及向左心室方向的吸气性室间隔移位（“室间隔弹跳”）。使用脉冲波（PW）多普勒测量二尖瓣和三尖瓣的流入速度，并计算每个瓣膜的呼吸变异百分比。进一步通过测量早期（E）和晚期（A）舒张期流速来评估二尖瓣流入，并计算E/A比率。使用组织多普勒成像测量了二尖瓣环内侧和外侧的早期舒张期（e′）速度。此外，还记录了逆向瓣膜环的存在——定义为内侧e′速度大于外侧e′速度。此外，还从肋下视图评估了呼气期肝静脉流动的反流。测量了下腔静脉（IVC）的直径及其在呼吸期间的可塌陷指数，以进一步评估右心房压力。

统计分析
连续变量的描述性统计结果显示为平均值 ± 标准差（SD）或中位数与四分位距（IQR），而分类变量则总结为频率和百分比。使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。使用Shapiro–Wilk检验评估连续变量的正态性。对于正态分布的连续变量，使用独立样本t检验进行组间比较；对于非正态分布的变量，则使用Mann–Whitney U检验进行比较。统计分析使用IBM SPSS Statistics for Windows 22版进行，结果报告时附带95%的置信区间。P值<0.05被认为具有统计学意义。

伦理批准
本研究方案得到了当地临床研究伦理委员会的批准（批准号2024-989561），并按照1975年《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）进行。所有研究参与者都获得了知情同意。

结果
共评估了18名接受阿那白蛋白治疗的IRP患者。这些患者的人口统计学和临床数据见表1。其中11名（61%）为男性，平均年龄为44.9 ± 17.7岁。中位疾病持续时间为72.5个月（IQR：33.8–99个月）。在TEE时或之前的临床评估中，没有患者表现出提示缩窄性心包炎的临床特征，包括进行性呼吸困难、持续的外周水肿或慢性右心衰竭的迹象。此外，回顾了诊断时和随访期间的先前TEE报告，没有发现提示缩窄性心包炎的发现。在MEFV分析中，4名（22.2%）患者在エクソン2有突变，2名（11.1%）患者在エクソン10有突变，12名（66.6%）患者没有突变。此外，没有患者带有TNFRSF1A、MVK、NLRP3或NOD2基因的突变。

患者（n = 18）
年龄，岁：44.9 ± 17.7
男性，n (%)：11（61.1）
疾病持续时间，月：72.5（33.8–99）
心包炎发作期间的症状，n (%)：
胸痛：18（100）
呼吸困难：8（44.4）
发热：8（44.4）
体重减轻：2（11.1）
其他表现，n (%)：
胸腔积液：11（61.1）
胸腔积液和腹水：3（16.6）
MEFV基因分析，n (%)：
エクソン2：4（22.2）
エクソン10：2（11.1）
阴性：12（66.6）
阿那白蛋白治疗前的最高CRP，mg/L：192.9 ± 73.4
阿那白蛋白治疗前的治疗详情，n (%)：
NSAIDs：13（72.2）
秋水仙碱：18（100）
类固醇：14（77.7）
依赖类固醇：8（44.4）
阿那白蛋白治疗前的发作次数：4.5（3–7）
症状出现与开始阿那白蛋白治疗之间的时间，月：14（3.8–62）
阿那白蛋白治疗持续时间，月：41.9 ± 31.7
停止阿那白蛋白治疗，n (%)：10（55.5）
缓解：8（44.4）
不良反应：1（5.5）
无效：1（5.5）

在开始阿那白蛋白治疗之前，所有患者都接受了秋水仙碱治疗。此外，13名（72%）患者接受了NSAIDs治疗，14名（77%）患者接受了类固醇治疗，其中8名依赖类固醇。开始阿那白蛋白治疗前的平均发作次数为4.5次（IQR：3–7次），发作期间的平均CRP水平为192.9 ± 73.4 mg/L。从症状出现到开始阿那白蛋白治疗的中位时间为14个月（IQR：3.8–62个月）。阿那白蛋白治疗的平均持续时间为41.9 ± 31.7个月。10名患者停止了阿那白蛋白治疗，其中包括8名因缓解、1名因注射部位反应和1名因治疗反应不佳。表1显示了患者的治疗详情。在TEE过程中，8名（44.4%）患者正在接受阿那白蛋白治疗，6名（33.3%）患者正在接受秋水仙碱治疗，1名（5.5%）患者正在接受类固醇治疗（图2）。TEE时的平均CRP水平为2.8 ± 2.2 mg/L。在停止阿那白蛋白治疗的患者中，从停止阿那白蛋白治疗到TEE之间的平均时间为18.6 ± 8.1个月。

比较了18名患者和21名健康对照组的TEE数据。两组在年龄和性别方面没有显著差异。与对照组相比，患者的心包厚度显著增加（3.1毫米（IQR：3.0–3.4）对比2.1毫米（IQR：1.9–2.4），P < 0.001（图3）。61.1%的患者组和23.8%的对照组观察到心包增声（P = 0.018）。表2。**IRP患者与健康对照组（HCs）的TTE检测结果比较**

**IRP患者（n=18）**
**HCs（n=21）**
**P值**

| 项目 | IRP组 | HCs组 | P值 |
|------------|-----------|-----------|---------|
| 年龄（岁） | 43.5（30.3–57.3）| 38（25.5–47）| 0.174 |
| 性别（男%） | 11（61.1） | 12（57.1） | 0.802 |
| 心包增厚（%） | 11（61.1） | 5（23.8） | 0.018 |
| 心包厚度（mm） | 3.1（3.0–3.4）| 2.1（1.9–2.4）| <0.001 |
| 心包积液评估 | | | |
| 左室后积液（%） | 3（16.7） | 0（0） | 0.089 |
| 左室前积液（%） | 3（16.7） | 0（0） | 0.089 |
| 左室侧积液（%） | 3（16.7） | 0（0） | 0.089 |
| 右室前积液（%） | 8（44.4） | 0（0） | 0.001 |
| 右室侧积液（%） | 9（50） | 0（0） | <0.001 |
| 左房后积液（%） | 2（11.1） | 0（0） | 0.206 |
| 右房后积液（%） | 5（27.8） | 0（0） | 0.015 |

**心包积液评估**
- **PW多普勒二尖瓣血流呼吸变化百分比**：8（7–9% vs 6（6–9%）；P=0.257
- **PW多普勒三尖瓣血流呼吸变化百分比**：10（8–13% vs 8（7–10%）；P=0.037
- **右房舒张期塌陷（%）**：0（0% vs 0%）；N/A
- **右房收缩期塌陷（%）**：0（0% vs 0%）；N/A
- **下腔静脉直径（mm）**：12.5（11.8–15） vs 13（12–14.5）；P=0.967
- **吸气时下腔静脉塌陷减少（<50%）**：0（0% vs 0%）；N/A
- **室间隔反弹（%）**：0（0% vs 0%）；N/A
- **二尖瓣血流E/A比值**：1.1（0.8–1.3） vs 1.2（1.0–1.5）；P=0.134
- **环逆（%）**：1（5.6% vs 0%）；P=0.274
- **肝静脉舒张期反向流动（%）**：0（0% vs 0%）；N/A

**心包厚度比较**
- **患者组**与**健康对照组**之间没有显著差异。

**基于阿那白滞素治疗的IRP患者分组比较**
患者组根据最后一次就诊时的阿那白滞素治疗状态分为两组：继续治疗组和停药组，并对这两组进行了比较（表3）。在人口统计和临床特征方面没有显著差异。心包厚度（3.2 mm vs 3.1 mm）、心包积液（62.5% vs 40%）及心包增厚（87.5% vs 40%）也均无显著差异（P值分别为0.573、0.637和0.066）。阿那白滞素治疗持续时间在停药组较短（P=0.004）。

**详细数据分析**
- **继续治疗组**：年龄35（27.3–44岁）；疾病持续时间76.5（69.8–137.3个月）；症状发生率为8（100%）；呼吸困难的发病率为4（50%）。
- **停药组**：年龄48（36.8–58.5岁）；疾病持续时间54（28.3–99个月）；症状发生率为6（75%）。

**TTE检测结果**
- **心包厚度**：两组分别为3.2（2.9–3.8 mm vs 3.1（2.8–3.4 mm）。
- **心包增厚（%）**：停药组为77.5%，继续治疗组为40%（P=0.066）。
- **心包积液（%）**：停药组为50%，继续治疗组为40%（P=0.637）。
- **CRP水平**：停药组在治疗前平均CRP水平较高（195.5 mg/L vs 177 mg/L，P=0.036）。

**讨论**
本研究评估了接受阿那白滞素治疗的IRP患者的长期超声心动图结果，并将其与HCs进行了比较。结果显示，尽管患者组没有发作，但其心包厚度显著增加，且一半患者有轻度心包积液（<10 mm）。继续使用阿那白滞素的患者与停药患者之间在心包厚度、积液和增厚方面无显著差异。重要的是，所有患者均未发展为限制性心包炎。关于IRP的文献主要基于包括多种病因的复发性心包炎患者队列，并侧重于阿那白滞素治疗前的基线超声心动图发现。Brucato等人报告了61名复发性心包炎患者的长期随访数据，其中43名为特发性病因。所有患者对一线治疗均无反应，接受了类固醇治疗。他们大多从其他中心转诊至本研究机构，治疗方案根据机构协议进行，包括使用NSAIDs和秋水仙碱，随后逐步减少类固醇剂量。随访期间，3名患者的心包厚度增加。在未达到持续缓解的30名学生中，5名（16.7%）有轻度心包积液；而在维持持续缓解的31名学生中未检测到积液。本研究未在任一组中发现限制性心包炎。

**其他研究**
- Brucato等人的研究中，77.8%的伴有积液的患者在诊断时出现呼吸困难，而无积液患者的比例为11.1%（P=0.015）；阿那白滞素治疗前的最高CRP水平在无积液组显著更高（P=0.036）。
- Jain等人的研究显示，在开始阿那白滞素治疗前，13名对常规治疗无反应的复发性心包炎患者中，9名有心包增厚，1名出现限制性心包生理改变。
- 另项研究中，224名对皮质类固醇和秋水仙碱耐药的复发性心包炎患者中，91%有积液，10%在阿那白滞素治疗前出现心脏压塞。

**结论**
虽然IRP患者的症状缓解期心包厚度未见明显增加，但与HCs相比仍有所升高。此外，IRP患者的心包增厚和积液发生率更高，且未出现限制性心包炎。我们的研究还发现，阿那白滞素治疗可改善部分患者的症状。值得注意的是，继续治疗的患者中少数出现心包增厚，而停药组中未见这种情况。这些结果表明，IRP的病理机制可能与HCs不同，需要进一步研究。患者在疾病进程的不同时间点接受了评估，但由于缺乏未接受阿纳白珠单抗治疗的IRP患者对照组，因此无法进行直接比较。此外，该研究仅基于影像学发现，缺乏组织病理学确证，这限制了判断观察到的心包变化是表示不可逆的重塑还是持续存在的亚临床炎症的能力。总之，对传统治疗无效且需要使用阿纳白珠单抗的IRP患者在超声心动图检查中表现出心包厚度增加；然而，尽管有这些发现以及疾病的耐药性，未发现任何缩窄性心包炎的病例。

致谢：无。

数据可用性声明：
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