一项多中心回顾性研究，探讨了支气管镜在处理上段气管狭窄中的应用：澳大利亚的实践经验

《Internal Medicine Journal》：A multi-centre retrospective review of the bronchoscopic management of upper tracheal stenosis: An Australian perspective

　　摘要

背景

上气管狭窄（UTS）是一种罕见的情况，其原因多种多样，治疗方法也各不相同。澳大利亚关于其管理模式的统计数据较为缺乏，反映当地实践的患者资源也非常稀缺。本研究旨在描述澳大利亚新南威尔士州三家教学医院12年来对UTS的管理策略。次要目标是为此病及其管理制定一份基于证据的患者信息手册。

方法

本研究采用回顾性描述性病例系列分析法。从2012年3月至2024年2月期间，通过支气管镜检查治疗UTS的患者的医疗记录中获取了人口统计学、手术相关和肺功能数据。

结果

共有31名患者（81%为女性）接受了120次治疗（中位数：3次；四分位数范围：1-5次），每次治疗之间的平均间隔为134天。治疗手段包括82次球囊扩张、37次类固醇注射、54次径向切开（其中28次使用内镜剪刀，26次使用激光）以及7次支架植入。经过多次治疗后，患者的平均最大呼气流速（FEFmax）提高了1.62 L/s（95%置信区间：1.05-2.15，P < 0.001），FEFmax预测值提高了27%（95%置信区间：18-36，P < 0.001）。平均FEV1提高了0.36 L（95%置信区间：0.15-0.54，P = 0.002），FEV1预测值也提高了14%。80%的治疗后患者症状有所改善。并发症发生频率较低，但在使用支架的治疗中并发症率较高。基于这些发现，研究人员编制了一份患者信息手册。

结论

UTS患者需接受多次支气管镜检查，这些检查有助于改善症状和功能，且并发症发生率相对较低。

引言

喉气管狭窄是一组异质性疾病，表现为气道狭窄，可发生于声门上区、声门区或气管区。声门上区和声门区的狭窄主要由耳鼻喉科医生处理，因此不在本研究的讨论范围内。声门下区狭窄指的是声带（声门）与环状软骨下缘之间的气道病理性狭窄。声门下区下方是气管，这是一种长约10-12厘米的圆柱形器官，前方有大约16-22个软骨环，后壁由纵行气管肌构成。根据狭窄的垂直位置，它可能同时影响声门下区和/或气管，较长的狭窄通常会导致更严重的肺功能指标和症状。为了本研究的目的，“上气管狭窄”（UTS）一词特指声门下区和气管上三分之一的狭窄，因为这类患者通常采用相似的治疗方案。值得注意的是，特发性声门下狭窄（iSGS）在我们的研究队列中占比最大。UTS属于罕见疾病，估计每10万人中有0.5例气管插管后发生喉气管狭窄，而iSGS的发病率约为每10万人中有0.2-0.25例。UTS的病因多种多样，包括插管后、气管切开术后、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、人乳头瘤病毒引起的气管乳头状瘤病、浸润性病变以及吸入性气道损伤等。iSGS是该病的重要亚型，其特征是环状狭窄，女性患者占多数。由于病因不同、解剖位置精确、病情严重程度和范围不同、症状各异以及各地医疗水平差异，UTS的管理策略需高度个性化。目前尚无标准化的治疗方案，临床试验受到疾病罕见性、治疗选择多样性和每次治疗需多次介入技术的限制，导致策略比较困难。一旦出现症状，通常需要进行治疗性支气管镜检查，串行治疗性支气管镜检查通常是首选方法。手术仅用于对支气管镜治疗无效的患者，但手术并发症发生率较高（18%-25%），且手术死亡率为约1%，需要频繁重复手术。

鉴于该病的罕见性、从症状出现到诊断的中位时间长达36个月、病理学的多样性以及频繁需要多次治疗的情况，患者往往对其疾病进程和治疗结果存在很大不确定性。因此，本研究旨在描述澳大利亚环境下UTS的支气管镜治疗情况，并利用这些数据制定患者信息手册，以帮助患者做出决策和签署知情同意书。

方法

这项回顾性描述性病例系列研究调查了2012年3月至2024年2月期间，澳大利亚新南威尔士州三家教学医院（麦考瑞大学医院、利物浦医院和康科德遣返综合医院）的三位介入肺科医生所管理的非恶性UTS患者的支气管镜治疗情况。研究获得了相关伦理委员会的批准。通过每个医院的支气管镜数据库筛选出确诊为非恶性UTS的参与者，获取了包括诊断时年龄、性别、合并症、吸烟状况、狭窄病因、治疗次数及具体方法、并发症以及治疗效果等人口统计学数据。此外，还收集了治疗前后的肺功能指标，包括1秒用力呼气容积（FEV1，L）和最大用力呼气流速（FEFmax，L/s）。FEFmax与峰流速（PEF）具有互换性，因为它是最敏感且特异性的中心气道狭窄检测指标，能够预测是否需要手术治疗。将首次治疗前的FEFmax和FEV1与最近一次治疗后的FEFmax和FEV1进行比较。只有在缺乏最近一次治疗前的数据时，才使用诊断前的数值。还对最常见的UTS病因——iSGS亚组进行了肺功能指标的亚分析。同时记录了支气管镜治疗期间用于治疗根本病因的非支气管镜治疗方法。如果治疗后临床症状有所改善，并有临床记录，则视为症状改善。统计分析使用R 4.4.1软件，采用线性混合效应模型比较不同治疗间的FEFmax和FEV1变化。参数化自举置信区间为95%，P值<0.05视为统计学显著。

患者特征

在12年的研究期间，共有31名患者因UTS接受支气管镜检查，其中女性占81%（n=25），平均年龄为55岁（表1）。77%（n=24）的患者为非吸烟者。42%的病例中，UTS的病因是iSGS（n=14）。其他常见病因包括气管切开术后（n=6）、插管术后（n=3）、放疗后（n=3）和血管炎（n=3）。基线平均FEV1为1.98 L（标准差0.75 L），FEV1预测值为79%（22%）。基线平均FEFmax为3.4 L/s（标准差1.4 L/s），预测值为52%（21%）。常见合并症包括慢性阻塞性肺病、糖尿病、胃食管反流病、缺血性心脏病和阻塞性睡眠呼吸暂停。17%的患者没有任何相关合并症。

治疗特征

31名患者共接受了120次治疗，平均每位患者接受3次治疗（四分位数范围：1-5次，表2）。iSGS组（中位数3次，范围1-16次）与其他病因组（中位数3次，范围1-9次）之间的治疗次数无差异。其中105次（87%）为治疗性干预，其余为诊断性检查。一名患者接受了16次治疗，另一名患者接受了12次治疗。每次治疗之间的平均间隔为134天（四分位数范围：28-334天）。治疗时机根据患者症状复发情况确定，但有两名患者分别在3个月和5个月内每月接受一次常规支气管镜检查。至少接受两次治疗的患者的第一次和第二次治疗之间的平均间隔为47.5天，第二次和第三次治疗之间为215天，第三次和第四次治疗之间为350天。

这些治疗主要包括扩张、局部类固醇注射、径向切开和支架植入。扩张是最常见的治疗手段（n=82），其中大部分使用径向扩张球囊导管。其中15次扩张使用刚性气管镜进行，5次使用紫杉醇涂层球囊导管。一名患者使用刚性Groningen扩张气管镜进行了单次治疗。局部类固醇注射是第二常见的治疗手段（n=37），所选类固醇为曲安奈德80 mg，因其作用时间长且全身副作用小。类固醇通过经皮/经喉甲状腺膜注射或在支气管镜引导下直接注入。内镜下径向切开也经常使用（n=28），通常随后进行球囊扩张。26次治疗使用了钬激光进行径向切开。共植入7个气管支气管支架，其中5个为硅胶支架，2个为金属支架。较少使用的手段包括二氧化碳冷冻探针、氩等离子凝固（APC）、局部注射西多福韦、喉部清创器和刚性电凝钩。在4次治疗中使用了冷冻探针，其中3次用于肿瘤减容，其中3次针对复发性乳头状瘤患者。一名患者同时接受了3次治疗，其中375 mg西多福韦直接注入乳头瘤组织，还接受了喉部清创术。一次治疗使用了刚性电凝钩。尽管单纯扩张是最常见的治疗方式（n=23），但大多数治疗至少包含两种以上手段（图1）。

治疗结果

总体而言，经过多次治疗后，患者的平均FEFmax从基线的3.38 L/s增加到5.00 L/s（表3），FEFmax预测值从基线的52%增加到79%。FEFmax的显著提高与FEFmax预测值的显著增加相关（95%置信区间：18-36%，P < 0.001）。同样，每次连续治疗结束后，每位患者的平均FEV1值增加了0.36升（95%置信区间：0.18–0.54；P=0.002），这相当于FEV1预测值增加了14%，但这一增加并不显著。在患有iSGS（特发性声门下狭窄）的患者亚组中，连续治疗结束后FEFmax的平均改善虽然未达到显著水平，但也增加了1.07升/秒（95%置信区间：0.03–2.24；P=0.091）。FEFmax的预测值显著增加了20%（95%置信区间：3.2–37；P=0.034），并且所有干预措施都使得所有肺功能参数有改善的趋势。表3显示了UTS（上气管狭窄）患者在接受连续治疗后的肺功能变化。

研究结果：
- 所有治疗：FEV1增加了0.36升（95%置信区间：0.18–0.59；P=0.002）；FEV1预测值增加了14.06%（无数据）；FEFmax增加了1.62升/秒（95%置信区间：0.03–2.16；P<0.001）；FEFmax预测值增加了26.74%（95%置信区间：17.91–35.07；P<0.001）。
- 仅第一次治疗：FEV1增加了0.25升（95%置信区间：0.01–0.51；P=0.065）；FEV1预测值增加了9.76%（95%置信区间：1.29–17.62；P=0.039）；FEFmax增加了1.49升/秒（95%置信区间：0.64–2.18；P=0.003）；FEFmax预测值增加了23.32%（无数据）。
- iSGS亚组（n=14）：FEV1增加了0.43升（95%置信区间：-0.24至1.05；P=0.184）；FEV1预测值增加了16.3%（无数据）；FEFmax增加了1.07升/秒（95%置信区间：0.03–2.24；P=0.091）；FEFmax预测值增加了19.73%（95%置信区间：3.18–37.08；P=0.034）。

鉴于最常见的病因是iSGS和插管后或放疗后的狭窄，在支气管镜检查期间很少使用非支气管镜治疗方法。有一名因乳头瘤病引起气管狭窄的患者，在接受连续支气管镜治疗后接受了放疗，最终人类乳头瘤病毒被完全清除，狭窄症状也随之消失。另一名患者在唯一的治疗性支气管镜检查时接受了泼尼松和甲氨蝶呤治疗血管炎，但其肺功能测量是在检查后两周内进行的。还有一名血管炎患者在接受连续支气管镜检查期间定期接受了利妥昔单抗治疗。第三名血管炎患者和第四名因结核感染导致狭窄的患者，分别在检查期间仅接受了诊断性操作或未接受任何同时进行的治疗。总体而言，在80%的治疗性操作中（n=84），患者的症状有所改善。在15%的操作中，症状没有改善或没有记录到变化；在6%出现并发症的治疗性操作中，症状反而加重。

总体而言，120次治疗中发生了14例并发症，总体并发症率为11.6%。涉及支架的治疗中并发症率更高，为25%，而未涉及支架的治疗中并发症率为9%（n=100）。严重的并发症包括术后因喉部水肿需要使用口服类固醇和观察的急诊入院，以及因麻醉相关通气不足需入住重症监护病房的情况，还有两次因部分气道阻塞需要紧急处理的事件——这些并发症都发生在使用硬质支气管镜进行UTS扩张后。共有7次因并发症而需要重复治疗，其中6次发生在一周内，另有1次是在手术后73天由于支架移位所致。

UTS是一种罕见的、临床表现多样的疾病。连续支气管镜干预是治疗该疾病的基石。这是澳大利亚介入肺科医生迄今为止规模最大的回顾性研究。本研究显示，连续支气管镜干预通常能显著改善患者的肺功能和症状。并发症虽然不常见，但符合该疾病的预期发生率，且在需要放置气管支架的患者中更为普遍。这些数据被用于制定患者信息表，以帮助患者在接受UTS治疗时做出知情同意。女性患者占多数，平均年龄为55岁，最常见的病因是iSGS（42%），这与现有的文献一致。每位患者的平均治疗次数与先前发布的数据相当。注意到治疗间隔的中位数为134天，而一项关于iSGS的系统性回顾性研究中的平均治疗间隔为259天。这种差异可能归因于更密切的随访时间、纳入了非特发性病例，以及两名患者分别接受了为期3个月和5个月的定期支气管镜检查。径向扩张球囊扩张是最常见的干预方法，常结合径向黏膜切割技术（“黏膜保护技术”）。相比使用硬质气管镜的扩张方法，这种技术更可取，因为后者可能导致黏膜创伤后复发风险增加。此外，一名操作者在停止使用硬质气管镜后，因黏膜脱落导致了两次部分气道阻塞，需要紧急支气管镜检查和清创。紫杉醇涂层球囊扩张已用于血管、泌尿系统和食道狭窄的治疗，也有回顾性数据显示其对良性中央气道阻塞有效。目前正在进行一项前瞻性试验OXYGEN-1（Paclitaxel-Coated Pulmonary Balloon for the Treatment of Benign Airway Obstruction，临床试验编号NCT05895305）。单次局部应用丝裂霉素C已被证明可以抑制成纤维细胞增殖，并曾被用于治疗喉气管狭窄，但这种抗癌药物可能会增加喉癌的风险，因此本研究中未使用。在五项操作中使用了冷冻探针，未出现显著不良反应。2023年的一项关于大口径气道狭窄的冷冻疗法系统评价发现，冷冻疗法或冷冻喷雾（无论是否结合球囊扩张）可改善89%的症状患者的情况，其中两名患者出现轻微并发症，一名患者死亡与治疗无关。

支架常用于气道结构完整性丧失或内镜治疗效果不佳的情况下，但支架的使用伴随着较高的并发症风险，包括支架移位和痰液清除障碍。因此，在非恶性情况下通常尽量避免使用支架。我们的操作者主要使用硅胶支架，因为金属支架容易导致过多的肉芽组织形成，并且硅胶支架在需要时可以方便移除。不同操作之间的干预组合存在多样性，目前尚未确定理想的组合方式。虽然肺功能检查有助于UTS的诊断，但关于治疗后的肺功能变化的数据较少。2023年的一项关于喉气管狭窄患者进行球囊扩张的系统评价发现，PEF（峰值流速）是最常用的评估指标，每次治疗后PEF的变化范围为1.16至2.3升/秒。使用峰流速计在办公室或家中进行这项测量非常方便且成本较低，使其成为理想的监测工具。我们治疗的总体并发症率为11.6%，其中支架相关并发症占较大比例。尽管如此，没有病例需要气管切开术或开放式手术（尽管有意见建议寻求耳鼻喉科医生的意见）。这可能是因为相关中心的转诊途径通常是向介入肺科医生求助。由于该疾病的罕见性，本研究存在样本量小的局限性，导致部分肺功能数据缺失，从而影响了按手术分析肺功能变化的能力。此外，本研究还将UTS这种病因和支气管镜形态多样的情况合并为一个组，可能影响了支气管镜干预对肺功能的影响。值得注意的是，一名患者在治疗性支气管镜检查期间同时接受了泼尼松和甲氨蝶呤治疗血管炎，另一名患者接受了利妥昔单抗治疗，但这些治疗不太可能立即改善肺功能。症状的评估可以通过定量量表（如呼吸困难指数或声音嘶哑指数）进行更准确的评估。最近的研究表明，Subglottic Stenosis 6（SGS-6）问卷可以帮助预测干预需求，应与肺功能检查结合使用。这有助于降低成本并在偏远地区进行监测。这项回顾性分析还提出了改进数据收集方法的需求，相关中心正转向使用电子数据采集软件（如REDCap数据库）。本研究的数据被用于制作患者信息表，提供了对该罕见疾病的深入了解（附录S1），并确定了改进该疾病评估和管理的方法。

结论：UTS是一种罕见的疾病，给临床医生和患者带来挑战。患者可能需要接受多种不同的支气管镜手术治疗，以改善症状和肺功能，且并发症较少。随着介入肺科在澳大利亚和全球范围内的发展，记录这种罕见且治疗难度大的疾病的管理方法和结果非常重要。

致谢：本研究的数据由麦克夸里大学提供，基于Wiley-Macquarie大学与澳大利亚大学图书馆委员会的协议。

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