通过直接与环状二羰基化合物环合反应合成异喹啉N-氧化物

《Results in Chemistry》：Synthesis of isoquinoline N-oxides via direct annulation with cyclic dicarbonyls

　　陈欣|李欣颖|黄欣|邹月红|聂青青|张镇权|陈丽萍|孟子彦
中国江西省赣州市赣州工艺学院江西教育学院绿色与健康畜禽养殖技术重点实验室，赣州341000

**摘要**
本文描述了一种高效的Rh（III）催化的、区域选择性的氧化环合反应，该反应能够将取代的芳基酮肟与环状1,3-二羰基化合物进行缩合，从而合成多种取代的异喹啉N-氧化物。该方法使用PhI(OAc)?作为末端氧化剂，从二羰基化合物原位生成高活性的碘离子鎓中间体。在温和的条件下，使用实用的乙醇溶剂进行反应，该方法操作简单、对官能团具有广泛的耐受性，并能以中等至优异的产率（最高达87%）获得多种多环N杂环骨架。此外，该反应可放大到克级规模而不显著降低效率。由于无需预先合成偶氮前体，这种方法为制备医药化学中常见的复杂N-氧化物结构提供了一条直接的途径。

**1. 引言**
异喹啉N-氧化物在医药化学中是一种重要的骨架结构，它们可作为后期异喹啉多样化和构建复杂化合物的通用平台。其极化的N-O键使其能够与多种生物靶点相互作用。其药理活性主要源于其独特的电子特性和分子几何结构。 recent研究揭示了它们在肿瘤学领域的广泛治疗潜力。例如，TNBC-3e可通过诱导细胞凋亡和自噬来抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖；异喹啉醌N-氧化物具有纳米摩尔级的效力，并可通过亲电作用逆转多药耐药性。除了抗肿瘤应用外，N-氧化物基团还能有效调节代谢靶点：例如，罂粟碱N-氧化物对α-葡萄糖苷酶等酶具有高亲和力，其效力与临床药物相当。此外，天然产物Leptomonine A通过选择性抑制COX-2发挥强效抗炎作用[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。这些多样化的生物活性突显了开发高效合成方法以获得功能化异喹啉N-氧化物结构的重要性。总体而言，异喹啉N-氧化物具有抑制癌症、抗菌、抗炎和抗病毒等多种活性[1]、[2]、[5]、[6]。因此，开发通用且高效的制备多取代异喹啉N-氧化物的方法仍是当前研究的重点课题。

**过渡金属催化的CH官能化**已成为现代合成的核心技术，它能够在温和条件下选择性地活化原本惰性的CH键，并对多种官能团具有广泛的耐受性[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。在此背景下，碳烯转移环合反应为N-氧化物结构的合成提供了有效途径。例如，Feng团队利用Rh(III)催化芳基肟与环状2-偶氮-1,3-二酮的缩合反应生成四氢菲啶N-氧化物（Scheme 1a）[13]，而Aravindan团队则报道了使用Ir(III)催化取代酮肟与碘离子鎓中间体的区域选择性环化反应（Scheme 1b）[14]。尽管这些方法很有效，但它们通常依赖于预先合成的偶氮或碘离子鎓试剂，这带来了操作上的困难和安全隐患，增加了纯化负担，并可能影响步骤的经济性和原子利用率[15]、[16]、[17]。这些高活性中间体的处理和储存也可能限制官能团的兼容性和放大性。

**2. 结果与讨论**
最初，我们以(E)-1-苯基乙烷-1-酮肟(1a)和5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(2a)作为模型底物研究了这一反应（表1）。为了确定最佳反应条件，系统评估了催化剂、添加剂、碱、溶剂和温度对反应效率的影响。

**表1. 反应条件优化**
| 序号 | 催化剂 | 添加剂 | 碱 | 溶剂 | 温度（°C） | 收率（%） |
|------|-------------|-----------------|-------------|-----------------|------------|
| 1 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | EtOH | RT | 37% |
| 2 | [Cp*IrCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | EtOH | RT | 57% |
| 3 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | EtOH | RT | 77% |
| 4 | [Cp*RhCl2]2 | Ag2CO3 | NaOH | EtOH | RT | 59% |
| 5 | [Cp*RhCl2]2 | Ag2ONa | NaOH | EtOH | RT | 46% |
| 6 | [Cp*RhCl2]2 | AgOAc | NaOH | EtOH | RT | 43% |
| 7 | [Cp*RhCl2]2 | NaSbF6 | NaOH | EtOH | RT | 32% |
| 8 | [Cp*RhCl2]2 | Co(OAc)2 | NaOH | EtOH | RT | 63% |
| 9 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | IPART | | 73% |
| 10 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | DCERT | trace | |
| 11 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | DMSORT | | 12% |
| 12 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | MeCN | RT | trace |
| 13 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | MeOH | RT | 51% |
| 14 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | HFIP | trace | |
| 15 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaOH | HFIP | trace | |
| 16 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | KOH | EtOH | RT | 68% |
| 17 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | Cs2CO3 | EtOH | RT | 63% |
| 18 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | NaNH2 | EtOH | RT | 71% |
| 19 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | t-BuONa | EtOH | RT | NR | 23% |
| 20 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | TEA | EtOH | RT | 23% |
| 21 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6 | DBU | EtOH | RT | 34% |
| 22 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6/EtOH | RT | 83% |
| 23 | [Cp*RhCl2]2 | / | EtOH | RT | 50% |
| 24 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6/EtOH | RT | 80% |
| 25 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6/EtOH | RT | 75% |
| 26 | [Cp*RhCl2]2 | AgSbF6/EtOH | RT | 75% |

表1表明，[CpRhCl?]?的催化活性优于[CpIrCl?]2和[Cp*RuCl?]2（条目1–3）。Rh(III)的较高亲电性和在迁移插入步骤中的更有利的动力学是其优越性能的原因，而Ir(III)往往形成过于稳定且不活跃的金属环。随后测试了一系列银类添加剂，其中AgSbF?的产率最高（77%），优于其他银盐（如Ag?CO?、Ag?O和AgOAc，条目4–6）以及非银类添加剂（条目7–8），这突显了AgSbF?作为高效卤素提取剂的精确作用，能够生成具有开放配位位的活性Rh(III)物种。进一步优化表明，质子性溶剂通常有利于反应，EtOH和HFIP的产率分别为77%和76%。尽管HFIP的产率相当，但由于乙醇成本较低、易获得且毒性较低，因此被选为最佳溶剂，这大大提高了该方法的实际应用性。其他溶剂则导致转化率显著下降（条目9–15）。值得注意的是，碱的存在对反应不利；完全省略碱（条目23）后，产率显著提高至83%，而各种无机和有机碱的存在则抑制了反应（条目17–22）。机制上，氧化剂在原位释放的醋酸根离子足以辅助金属化-去质子化过程；外部碱的加入可能会引起不必要的副反应，如二羰基化合物的过度去质子化或催化剂失活。此外，不加添加剂或碱的反应无法进行（条目24）。

在确定最佳反应条件后，研究了取代芳香酮肟与5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮的反应范围（Scheme 2）。结果表明，芳香酮肟1a能够顺利反应，产率约为83%；在苯环邻位引入供电子的甲氧基后，产率约为51%；在邻位引入吸电子基团（F、Cl、Br和NO?）的芳香酮肟也能够生成相应的产物（产率3c–3f，34–78%）。值得注意的是，与其它吸电子基团不同，带有对硝基的产品（3f）在形成时会从溶液中析出；这种相分离可能促进了反应平衡，从而获得78%的产率。此外，带有供电子基团（OH、Me、Et、t-Bu和Ph）的芳香酮肟也能顺利反应，产率介于47–87%之间。

**3. 应用与扩展**
受这些挑战的启发，我们寻找了一种不使用独立碳烯前体、同时保持高区域选择性和实用性的方法。在此，我们公开了一种高效的Rh(III)催化的、取代芳香酮肟与环状1,3-二羰基化合物的反应。该方法利用PhI(OAc)?作为末端氧化剂原位生成高活性的碘离子鎓中间体，从而无需预先合成碘离子鎓或偶氮试剂（Scheme 1c）。反应在温和的乙醇溶剂条件下进行，操作简单、区域选择性高、对官能团耐受性强，为生物活性N杂环N-氧化物结构的合成提供了实用途径。

**结论**
我们开发了一种实用的Rh(III) catalyzed的、区域选择性的芳香酮肟与环状1,3-二羰基化合物的氧化反应，能够一步直接合成异喹啉N-氧化物。通过使用PhI(OAc)?作为末端氧化剂原位生成高活性的碘离子鎓中间体，该方法省去了预先合成和敏感的碳烯前体的步骤，简化了反应流程并提高了操作效率。反应在温和条件下使用实用的乙醇溶剂进行，具有广泛的底物范围和官能团耐受性，能够合成多种有价值的N-氧化物结构。此外，这些多取代异喹啉N-氧化物的可扩展性及其易于转化为相应异喹啉化合物的能力进一步证明了该方法的实际应用价值。目前，我们实验室正在积极研究这些多取代异喹啉N-氧化物的下游衍生化和潜在的应用前景。这些特征共同提供了一个高效且经济的方法来合成具有特定官能团的N-氧化物骨架，突显了原位生成活性中间体的价值，并丰富了CH功能化的工具箱。4. 实验所有起始材料（从Energy Chemical或Bidepharm购买）和溶剂均按原样使用，除非另有说明，否则无需进一步纯化。柱层析纯化使用200–300目硅胶进行。NMR光谱主要在400 MHz频率下记录1H NMR，在100 MHz频率下记录13C NMR。使用CDCl3和DMSO-D6作为溶剂。化学位移以残留溶剂信号为参考（CDCl3：1H NMR：δ 7.26 ppm，13C NMR：δ 77.16 ppm；DMSO-D6：1H NMR：δ 2.50 ppm，13C NMR：δ 39.52 ppm）。以下缩写用于描述适当的峰型：br = 宽峰，s = 单峰，d = 双峰，t = 三峰，q = 四峰，m = 多峰。偶联常数（J）以赫兹（Hz）报告。HRMS使用Agilent Technologies 6224 TOF LC/MS仪器（ESI）进行。在一个装有磁力搅拌棒的10 mL玻璃管中，加入芳香酮肟（0.74 mmol）和环状1,3-二羰基化合物（1.11 mmol），[Cp*RhCl2]2（22.9 mg，5 mol%），AgSbF6（50.8 mg，20 mol%），PhI(OAc)2（595.8 mg，2.5当量）以及5.0 mL的EtOH。反应在室温下空气中进行16小时，并通过TLC监测。完成后，在减压条件下去除溶剂，残留物通过高效C18色谱柱（MeCN/H2O）纯化以获得所需产物（见方案6）。下载：下载高分辨率图片（83KB）下载：下载全尺寸图片方案6. 产品3,3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物的合成和表征（3a）：黄色固体；洗脱剂（57% MeCN in H2O）。分离产率为83%（156 mg）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 9.16（d，J = 10.4 Hz，1H），8.14（d，J = 6.9 Hz 1H），7.73–7.65（m，2H），3.14（s，2H），2.83（s，3H），2.64（s，2H），1.09（s，6H）；13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.64，152.65，150.82，130.60，128.67，127.52，126.35，125.86，124.06，122.24，53.48，39.68，31.99，29.83，28.54，14.49；HRMS（ESI）m/z：C16H18NO2 [M + H]+ 的计算值 256.1332；实测值 265.1358。7-甲氧基-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3b）：黄色固体；洗脱剂（69% MeCN in H2O）。分离产率为51%（89 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 8.86（s，1H），7.89（d，J = 9.3 Hz，1H），7.24（s，1H），3.96（s，3H），3.31（s，2H），2.95（s，3H），2.62（s，2H），1.17（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.87，161.77，153.11，150.98，128.25，125.90，122.80，121.25，120.77，104.68，55.71，53.50，39.78，31.75，28.40，14.45；HRMS（ESI）m/z：C17H20NO3 [M + H]+ 的计算值 286.1438；实测值 286.1455。9-氟-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3c）：黄色固体；洗脱剂（55% MeCN in H2O）。分离产率为34%（61 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 9.12（d，J = 11.8 Hz，1H），8.01（t，J = 6.6 Hz，1H），7.42（t，J = 8.4 Hz，1H），3.32（s，2H），2.99（s，3H），2.65（s，2H），1.19（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.23，165.15，153.18，150.98，128.25，125.90，122.80，121.25，120.77，104.68，55.71，53.50，39.78，31.75，28.40；HRMS（ESI）m/z：C16H17NO2 [M + H]+ 的计算值 274.1238；实测值 274.1255。9-氯-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3d）：黄色固体；洗脱剂（55% MeCN in H2O）。分离产率为47%（81 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 9.58（s，1H），7.84（d，J = 9.0 Hz，1H），7.71（d，J = 9.1 Hz，1H），3.30（s，2H），2.96（s，3H），2.64（s，2H），1.18（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.16，153.73，149.379，137.38，129.65，125.88，125.63，125.49，125.49，121.22，53.68，39.70，31.90，28.48；HRMS（ESI）m/z：C16H17NO2 [M + H]+ 的计算值 274.1238；实测值 274.1255。9-溴-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3e）：黄色固体；洗脱剂（55% MeCN in H2O）。分离产率为45%（71 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 9.42（d，J = 11.8 Hz，1H），8.01（t，J = 6.6 Hz，1H），7.42（t，J = 8.4 Hz，1H），3.32（t，J = 8.4 Hz，1H），3.32（s，2H），2.99（s，3H），2.65（s，2H），1.19（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.23，165.15，162.18，153.82，150.66，126.78，123.82，121.35，118.78，111.00，53.25，39.72，31.88，28.48；HRMS（ESI）m/z：C16H17NO2 [M + H]+ 的计算值 274.1255。3,3,6-三甲基-9-硝基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3f）：黄色固体；洗脱剂（40% MeCN in H2O）。分离产率为78%（130 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 8.98（s，1H），7.95（d，J = 10.0 Hz，1H），7.30（s，1H），3.36（s，2H），3.00（s，3H），2.65（s，2H），1.19（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 204.09，162.88，152.17，130.64，129.38，128.76，126.38，124.90，124.44，123.97，36.18，29.83，23.85，22.84，14.27，13.85；HRMS（ESI）m/z：C16H17N2O4 [M + H]+ 的计算值 301.1183。9-羟基-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3g）：黄色固体；洗脱剂（40% MeCN in H2O）。分离产率为47%（85 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 10.28（s，1H），8.38（d，J = 9.3 Hz，1H），8.11（d，J = 11.3 Hz，1H），3.29（s，2H），2.99（s，3H），2.70（s，2H），1.21（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 198.75，154.81，150.47，148.20，129.85，125.41，124.52，124.52，123.20，122.70，122.35，53.08，39.57，31.99，28.49，14.76；HRMS（ESI）m/z：C16H18NO2 [M + H]+ 的计算值 272.1281。3,3,6-四甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3h）：黄色固体；洗脱剂（51% MeCN in H2O）。分离产率为79%（143 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 9.13（s，1H），7.89（d，J = 8.7 Hz，1H），7.71（d，J = 9.1 Hz，1H），3.30（s，2H），2.96（s，3H），2.64（s，2H），1.18（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.75，152.55，150.80，141.43，130.71，126.19，125.76，125.40，124.01，121.74，53.50，39.71，31.92，28.49，22.40，14.48；HRMS（ESI）m/z：C17H20NO2 [M + H]+ 的计算值 272.1489。9-乙基-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3i）：黄色固体；洗脱剂（65% MeCN in H2O）。分离产率为73%（128 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 9.17（s，1H），7.92（d，J = 10.1 Hz，1H），7.50（d，J = 8.8 Hz，1H），3.32（s，2H），2.97（s，3H），2.85（q，J = 7.6 Hz，2H），2.64（s，2H），1.33（t，J = 7.6 Hz，3H），1.19（s，6H）。13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.80，152.56，150.78，147.55，129.67，126.32，125.98，124.29，124.17，121.86，39.73，31.94，29.62，28.51，15.40，14.50；HRMS（ESI）m/z：C18H22NO2 [M + H]+ 的计算值 284.1645。9-（叔丁基）-3,3,6-三甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3j）：黄色固体；洗脱剂（65% MeCN in H2O）。分离产率为87%（143 mg）。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 9.38（s，1H），7.94（d，J = 9.0 Hz，1H），7.72（d，J = 9.0 Hz，1H），3.32（s，2H），2.98（s，3H），2.65（s，2H），1.43（s，9H），1.19（s，6H）；13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 199.95，154.19，152.59，150.61，127.41，126.17，125.69，123.91，122.11，35.69，31.97，31.14，28.53，14.45；HRMS（ESI）m/z：C20H26NO2 [M + H]+ 的计算值 312.1958。3,3,6-三甲基-1-氧-9-苯基-1,2,3,4-四氢菲啶-5-氧化物（3k）：黄色固体；洗脱剂（60% MeCN in H2O）。分离产率为72%（113 mg）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 9.47（s，1H），8.21（d，J = 8.9 Hz，1H），7.98（d，J = 8.9 Hz，1H），7.77（d，J = 8.0 Hz，2H），7.55（t，J = 6.8 Hz，2H），7.45（t，J = 8.0 Hz，1H），3.14（s，2H），2.85（s，3H所有作者均已批准手稿的最终版本。

作者贡献声明：
陈欣：形式分析、数据整理。
李欣颖：方法论研究、调查工作。
黄欣：形式分析、数据整理。
邹月红：形式分析。
聂青青：数据整理。
张金泉：指导、概念框架构建。
陈丽萍：撰写初稿、指导工作。
孟子颜：撰写、审稿与编辑工作、资金筹集。