利用硅钼酸高效合成1,4-二氢吡啶衍生物：探究其催化潜力与生物活性

《Results in Chemistry》：Efficient synthesis of 1,4-Dihydropyridine derivatives using Silicomolybdic acid: Exploring catalytic potential and biological relevance.

　　尼拉杰·库马尔·萨（Neeraj Kumar Sah）、吉特·萨特拉（Jit Satra）、苏布拉托·巴塔查里亚（Subrato Bhattacharya）、索梅纳特·加赖（Somenath Garai）
印度北方邦瓦拉纳西（Varanasi）221 005，巴纳拉斯印度教大学（Banaras Hindu University）科学研究所化学系

**摘要**
杂环结构在现代药物化学中起着核心作用，构成了众多具有多样化生物活性的治疗药物的核心。目前，1,4-二氢吡啶（1,4-DHPs）是一类含有氮的杂环化合物，具有多种药理活性，包括抗高血压、抗氧化、抗炎、抗癌和神经保护等特性。然而，许多现有的1,4-DHPs合成方法通常面临反应条件苛刻、反应时间较长、参数较多、重复使用性有限等问题。在这项研究中，我们报道了一种实用、高效且操作简单的单锅多组分合成1,4-DHP衍生物的方案，该方法使用了硅钼酸（SMA）作为催化剂。SMA是一种具有强布伦斯特酸度（Bronsted acidity）、良好的氧化还原性质和优异回收性的杂多酸催化剂。在温和条件下，SMA能有效促进芳香醛、二甲基二酮（dimedone）、乙酰乙酸乙酯（EAA）和乙酸铵（NH4OAc）的缩合，从而以高纯度和较高的产率（85–97%）合成1,4-DHPs，且无需柱色谱分离。优化实验进一步证明了SMA的优异催化性能，其在至少五次循环使用后的稳定性也得到了验证。克级实验进一步展示了该方法的可扩展性，证实了其在制备化学中的潜在应用价值。

**1. 引言**
含氮杂环化合物常作为生物活性化合物的重要骨架。其中，吡啶核结构在药物、功能性材料和天然产物中最为常见[1],[2]。特别是1,4-二氢吡啶（1,4-DHPs）因其广泛的药理活性而备受关注。最初作为钙通道调节剂被发现[3]，随后成为治疗药物开发的基石，尤其是心血管药物[4]。这些分子因具有显著的血管扩张作用而被广泛用于治疗高血压和心绞痛等病症[5],[6]。除了在心血管医学中的应用外，近期研究还揭示了1,4-DHP衍生物在生物学和化学上的更多用途[7],[8],[9],[10]。它们具有抗氧化[8]、抗炎[9]、抗癌[8]和神经保护[10]等多种活性，使其成为药物化学家和研究人员设计合成具有增强生物特性的新衍生物的理想目标。由于1,4-DHPs的广泛药理活性和多种应用，已经开发出了多种合成方法。一个多世纪前，首种1,4-DHPs是通过汉奇施多组分反应（Hantzsch multi-component reaction）合成的[11]。经典的汉奇施方法涉及在室温下或通过长时间回流将各种醛与EAA和氨在乙酸中或醇中缩合[12]。然而，这种方法存在反应条件苛刻、反应时间延长、参数复杂、催化剂不易回收等问题。

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**图1.** 含有1,4-二氢吡啶骨架的代表性药物分子

迄今为止，已有多种催化剂（如P-TSA [13]、沸石 [14]、金属三氟酸盐 [15]、分子碘 [16]、硝酸铈(IV) [17]、聚合物 [18]、L-脯氨酸 [19]、镍纳米颗粒 [20] 和离子液体 [21]）以及多种方法（包括传统加热、微波照射 [22] 和超声波 [23]）被用于二氢吡啶衍生物的合成。虽然这些方法有一些优势，但也存在反应温度过高、反应时间较长、条件苛刻、催化剂具有环境危害性、后处理步骤复杂、金属前体成本高昂、产率低以及需要大量挥发性有机溶剂等问题。此外，大多数方法的一个主要缺点是催化剂在后处理过程中会发生不可逆破坏，导致其无法重复使用或回收。相比之下，作为杂多酸（HPA）的SMA因具有高质子酸度和出色的氧化还原性质而备受推崇[24],[25]。特别是SMA的强布伦斯特酸度使其在质子化反应中表现优异[24],[26]，这有助于多种有机转化。这一特性使其适用于需要酸性条件的反应，如酯化、脱水和重排[27],[28]。由于含有钼，SMA还具有氧化性质，可作为氧化剂[29]，适用于有机合成中的氧化反应（如将醇氧化为羰基化合物 [30] 和酚的氧化偶联 [31]）。此外，SMA热稳定性好，可在多种条件下使用（包括高温 [32]）。其广泛的溶剂溶解性使其适用于均相和非均相催化过程[28],[33]，并且可以从反应混合物中轻松分离并重复使用而不会显著损失催化活性，从而成为环保的催化选择。

结构上，SMA由12个连接的MoO6八面体围绕一个中心的SiO4四面体组成，呈现Td对称性（图2）。这些八面体通过μ2-氧桥（μ2-Oc）连接形成Mo3O13单元（通常称为三联体）。每个Mo3O13三联体通过μ4-氧桥与中心硅原子共享一个氧原子（μ4-Ot），并通过μ2-氧桥（μ2-Ob）相互连接[32],[34]。

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**图2.** SMA的球棍图（A）和管状图（B），显示了硅、钼和氧原子的排列。四种氧环境（末端氧（Ot）、μ4-氧（Oa）和μ2-氧（Ob和Oc）被标出，以说明多金属氧酸盐框架内的结构连接性。

基于SMA的这些独特结构和功能特性，我们进一步探索了其在高效合成1,4-DHP衍生物中的催化潜力。通过系统优化反应条件并采用简单的操作方案，我们旨在实现更高的产物产率、更优的纯度、更低的操作难度、更广泛的反应过程可扩展性和更高的催化剂重复使用性。该方法的一个显著优势是，所需的1,4-DHP产物可以通过简单的水处理纯化，无需使用柱色谱分离，这减少了反应过程中的溶剂使用量并简化了产品分离步骤，体现了该方法的实际优势。总体而言，所描述的方法提供了一种在温和条件下合成1,4-DHP杂环结构的操作简单且无溶剂的方法，相比传统方法具有明显优势。此外，我们的前期研究也表明SMA在苯亚乙烯基（benzylidene）、chromene、咪唑吡啶（imidazopyrimidine）、xanthene和双（吲哚基）甲烷（bis(indolyl)methane）衍生物的合成中表现出良好的催化效果[35],[36]。该方法在不同结构底物上的稳健表现证明了其广泛的适用性，并强调了SMA作为可回收固体酸催化剂在合成化学中的潜在价值，特别是在制药工业中的应用前景。

**2. 实验**

**2.1. 一般信息**
除非另有说明，所有反应均在常温常压下开放空气中进行。根据需要，溶剂按照标准程序进行纯化和干燥[37]。所用化学品均来自Sigma-Aldrich或Avra Chemicals，无需进一步纯化。熔点使用Gallenkamp仪器在开放毛细管中测量，未进行校正。NMR谱在JEOL ECZ 500 MHz FT-NMR光谱仪上用CDCl3或DMSO-d6记录。化学位移（δ）以百万分之一（ppm）表示，相对于四甲基硅烷（TMS）作为内标；偶联常数（J）以赫兹（Hz）表示。薄层色谱（TLC）在Merck silica gel 60 F254预涂层铝板上进行。当需要柱色谱时，使用Merck silica gel（100–200 mesh）。高分辨率质谱（HR-MS）在Sciex X500R QTOF系统上进行。UV–可见光谱（200–800 nm）在Shimadzu UV-1700 Pharmaspec光谱仪的水溶液中记录。FTIR谱使用Varian 3100 FTIR光谱仪获取。

**2.2. SMA的合成**
SMA的合成遵循我们之前报道的程序[35]，同时严格控制化学计量比以确保Keggin阴离子的形成。将NaOH（12 g）溶解在180 mL水中并加热至沸点，加入钼酸（35 g）并搅拌直至完全溶解。然后加入浓HNO3（50 mL）以酸化溶液并引发杂多阴离子的形成。另外，将硅酸钠（5 g）溶解在125 mL 2 N NaOH中并加热至沸点。将热硅酸盐溶液迅速与钼酸盐溶液混合并持续搅拌，保持适当的化学计量比以形成Na4[SiMo12O40]。反应混合物搅拌2–3小时以确保杂多酸框架完全缩合，随后转移到分液漏斗中。接着加入浓HNO3（15 mL）和乙醚（50 mL），剧烈振荡5–10分钟后静置10分钟。最后收集含有SMA的有机层并缓慢蒸发以获得结晶SMA。

**FTIR（KBr，cm?1）：** 1097（νs, SiO），958（νas, MoO），909（ν??, Mo-O-Mo），780（ν??, Mo-O-Mo）

**总体反应：**
12Na2MoO4 (aq) + Na2SiO3 (aq) + 22 HNO3 → Na4[SiMo12O40] (aq) + 22 NaNO3

**2.3. 化合物1a-v的制备流程**
在典型的反应中，将苯甲醛（1.0 mmol）、EAA（1 mmol）、二甲基二酮/环己烷-1,3-二酮（1 mmol）、乙酸铵（NH4OAc，1.5 mmol）和SMA（1 mol%）加入20 mL样品瓶中，在无溶剂条件下反应混合物在室温下搅拌15–30分钟。反应完成后（通过TLC监测），向混合物中加入少量水并搅拌后过滤以分离催化剂。过滤后的产物用水洗涤2–3次，再用己烷洗涤，最后用乙醇重结晶得到纯产物。最终产物以粉末形式获得，并通过NMR谱进行分析。1,4-DHP衍生物的纯度、表征数据和代表性NMR谱见表2及补充信息。

**2.4. 化合物1f的克级合成流程**
在典型的反应中，将苯甲醛（8 mmol）、EAA（8 mmol）、二甲基二酮（8 mmol）、乙酸铵（NH4OAc，12 mmol）和SMA（1 mol%）加入20 mL样品瓶中，在无溶剂条件下反应混合物在室温下搅拌15–30分钟。反应完成后（通过TLC监测），向混合物中加入少量水并搅拌后过滤以分离催化剂，催化剂用水洗涤2–3次，再用己烷洗涤，最后用乙醇重结晶得到纯产物。

**化合物1a的合成：**
M.F. C21H24ClNO3（373.87），产量：（0.347 g，93%），白色粉末。
1H NMR（500 MHz，CDCl3，ppm）：δ 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H)，7.14 (d, J = 8 Hz, 2H)，6.46 (br, 1H)，5.01 (s, 1H)，4.06–4.02 (m, 2H)，2.34 (s, 3H)，2.30–2.11 (m, 4H)，1.17 (t, J = 7 Hz, 3H)，1.04 (s, 3H)；
13C NMR（125 MHz，CDCl3，ppm）：δ 195.5, 167.3, 148.5, 145.7, 143.7, 131.7, 129.5, 128.1, 111.8, 105.9, 59.9, 50.8, 41.1, 36.3, 32.7, 29.5, 27.2, 19.4, 14.3。
HRMS（ESI+）m/z：[M + H]+ 计算值：373.1445；实测值：374.1649。

**化合物1b的合成：**
M.F. C21H24N2O5（384.42），产量：（0.346 g，90%），淡黄色。
1H NMR（500 MHz，CDCl3，ppm）：δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.47 (d, J = 8 Hz, 2H)，6.21 (s, 1H)，5.15 (s, 1H)，4.07–4.02 (m, 2H)，2.40 (s, 3H)，2.35–2.12 (m, 4H)，1.17 (t, J = 7 Hz, 3H)，1.08 (s, 3H)；
13C NMR（125 MHz，CDCl3，ppm）：δ 195.5, 167.3, 148.5, 145.7, 143.7, 131.7, 129.5, 128.1, 111.8, 105.9, 59.9, 50.8, 41.1, 36.3, 32.7, 29.5, 27.2, 19.4, 14.3。
HRMS（ESI+）m/z：[M + H]+ 计算值：384.1685；实测值：385.1667。

**化合物1c的合成：**
M.F. C21H24FNO3（357.41），产量：（0.336 g，94%），白色粉末。
1H NMR（500 MHz，CDCl3，ppm）：δ 7.29–7.27 (m, 2H)，6.89 (t, J = 8 Hz, 2H)，6.40 (br, 1H)，5.05 (s, 1H)，4.11–4.05 (m, 2H)，2.37 (s, 3H)，2.35–2.14 (m, 4H)，1.20 (t, J = 7 Hz, 3H)，1.08 (s, 3H)；
13C NMR（125 MHz，CDCl3，ppm）：δ 195.7, 167.4, 162.3, 160.4, 148.3, 143.6, 143.0, 131.7, 129.5, 114.7, 114.5, 112.1, 106.1, 59.9, 50.8, 41.1, 36.1, 32.7, 29.5, 27.2, 19.4, 14.3。HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ 计算值，357.1740；实测值，358.1780。ethyl 4-(4-氰苯基)-2,7,7-三甲基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1d) M.F. C22H24N2O3 (364.43)。产量：(0.332 g, 91%)。白色粉末。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.06–4.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35–2.14 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.7, 167.4, 162.3, 160.4, 148.3, 143.6, 143.0, 131.7, 129.5, 114.7, 114.5, 112.1, 106.1, 59.9, 50.8, 41.1, 36.1, 32.7, 29.5, 27.2, 19.4, 14.3。HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ 计算值，364.1787；实测值，365.1828。ethyl 4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1e) M.F. C21H24ClNO3 (373.87)。产量：(0.344 g, 92%)。淡黄色。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.07–4.00 (m, 2H), 2.34–2.24 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19–2.07 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 191.0, 162.9, 145.1, 139.7, 128.3, 127.2, 124.8, 122.5, 121.6, 106.2, 100.3, 55.1, 36.0, 31.1, 27.7, 24.6, 22.4, 19.4, 14.3。ethyl 2,7,7-三甲基-5-氧代-4-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1f) M.F. C21H25NO3 (339.42)。产量：(0.329 g, 97%)。淡黄色。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.07–4.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25–2.10 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.8, 167.6, 149.1, 147.2, 143.8, 128.1, 127.9, 126.1, 111.9, 106.1, 100.3, 55.1, 36.0, 31.1, 27.7, 24.6, 22.4, 19.4, 14.3, 9.5。ethyl 2,7,7-三甲基-5-氧代-4-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1f) M.F. C21H25NO3 (339.42)。产量：(0.329 g, 97%)。淡黄色。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.07–4.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25–2.10 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.8, 167.6, 149.1, 147.2, 143.8, 128.1, 127.9, 126.1, 111.9, 106.1, 100.3, 55.1, 36.0, 31.1, 27.7, 24.6, 22.4, 19.4, 14.3, 9.5。ethyl 2,7,7-三甲基-5-氧代-4-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1g) M.F. C22H27NO4 (369.45)。产量：(0.340 g, 92%)。白色粉末。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.08–4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28–2.11 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.7, 167.6, 157.9, 148.4, 143.4, 139.8, 129.0, 113.4, 112.3, 106.4, 59.8, 55.2, 50.9, 41.0, 35.8, 32.7, 29.5, 27.2, 19.3, 14.3。HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ 计算值，339.1834；实测值，340.1980。ethyl 4-(4-甲氧基苯基)-2,7,7-三甲基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1g) M.F. C22H27NO4 (369.45)。产量：(0.340 g, 92%)。白色粉末。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.08–4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28–2.11 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.7, 167.6, 157.9, 148.4, 143.4, 139.8, 129.0, 113.4, 112.3, 106.4, 59.8, 55.2, 50.9, 41.0, 35.8, 32.7, 29.5, 27.2, 19.3, 14.3。HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ 计算值，339.1834；实测值，340.1980。ethyl 4-(4-氰苯基)-2,7,7-三甲基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1h) M.F. C22H27NO4 (369.45)。产量：(0.329 g, 89%)。白色粉末。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.66–6.63 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.09–4.05 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29–2.13 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.7, 167.6, 159.4, 148.8, 143.8, 128.8, 127.9, 114.2, 111.9, 111.1, 105.9, 59.8, 55.1, 50.9, 41.0, 36.6, 32.7, 29.5, 27.2, 19.3, 14.3。HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ 计算值，339.1834；实测值，340.1980。ethyl 4-(4-甲氧基苯基)-2,7,7-三甲基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1i) M.F. C22H27NO3 (353.45)。产量：(0.329 g, 93%)。白色粉末。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.08–4.04 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25–2.08 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 195.8, 167.7, 149.0, 144.3, 143.6, 135.5, 128.7, 127.9, 112.1, 106.2, 59.8, 50.9, 41.0, 36.2, 32.7, 29.5, 27.3, 21.1, 19.3, 14.3。HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ 计算值，353.1991；实测值，354.2042。ethyl 2,7,7-三甲基-5-氧代-4-(对甲苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1j) M.F. C22H27NO3 (353.45)。产量：(0.329 g, 90%)。淡黄色。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ, 7.21 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.05–6.95 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.12–4.00 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25–2.08 (m, 4H), 1.18 (t, J = 6.5Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 191.2, 163.0, 143.9, 142.2, 138.6, 131.0, 125.0, 124.1, 121.2, 108.4, 102.5, 55.1, 36.29, 28.2, 27.9, 24.6, 22.3, 15.0, 14.7, 9.6。ethyl 2,7,7-三甲基-5-氧代-4-(4-噻吩-2-基)苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸盐 (1将催化剂负载量降低到0.5摩尔%会降低转化率（85%，条目15），而将其增加至2摩尔%并没有带来显著的进一步提升（96%，条目16），这表明1摩尔%代表了催化活性和活性位点饱和度之间的最佳平衡。

3.6 对照实验
在没有使用SMA的情况下进行的反应，即使经过长时间（条目17）或加热至4小时（条目18）后，产率也大幅降低。这些结果明确证实了SMA在激活羰基组分和驱动环缩合级联反应中起到了关键的作用。

总体而言，集体优化数据清楚地表明，合成化合物1f的最有效条件是在室温下无溶剂环境中使用1摩尔%的SMA，反应时间为15-30分钟，能够获得接近定量的产率，并且具有优异的催化经济性。

3.7 底物范围
在优化的条件下，使用含有各种取代基（如Cl、Br、-NO2、-CH3、-OH和-OMe）的芳香醛评估了SMA的催化性能（表2，条目2-10）。所有测试的底物都能顺利参与乙基2,7,7-三甲基-5-氧基-4-芳基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸酯衍生物（1a-v）的多组分缩合反应，得到良好的到优异的纯度（85-97%）。

表2. SMA催化的多组分合成1a-va

| 底物 | 时间（分钟） | 产物 | 产率（%） | 熔点（°C） | 观测值 | 报道值 |
| ------------------------- | -------------- | -------------------- | ---------------------- | ----------- | -------- | ---------- |
| 4-ClC6H4CH3, CH3 | 20 | 1a | 93 | 247–249 | 246–248 | [38] |
| 24-NO2C6H4CH3, CH3 | 25 | 1b | 90 | 245–247 | 242–244 | [39] |
| 34-FC6H4CH3, CH3 | 25 | 1c | 94 | 185–187 | 184–187 | [38] |
| 44-CNC6H4CH3, CH3 | 25 | 1d | 91 | 143–145 | 144–146 | [40] |
| 52-ClC6H4CH3, CH3 | 15 | 1e | 92 | 199–202 | 199–202 | [40] |
| 6-ClC6H5CH3, CH3 | 15 | 1f | 97 | 226–228 | 225–226 | [41] |
| 74-OMeC6H4CH3, CH3 | 20 | 1 | 92 | 254–256 | 255–257 | [38] |
| 83-OMeC6H4CH3, CH3 | 30 | 1 | 89 | 198–200 | 199–201 | [39] |
| 94-MeC6H4CH3, CH3 | 20 | 1 | 93 | 260–262 | 261–263 | [38] |
| 102-MeC6H4CH3, CH3 | 20 | 1 | 90 | 205–207 | 206–208 | [42] |
| 11ThiopheneCH3, CH3 | 40 | 1 | 87 | 233–234 | 231–235 | [43] |
| 124-ClC6H4H, H2 | 15 | 1l | 95 | 233–235 | 234–236 | [44] |
| 134-NO2C6H4H, H2 | 15 | 1m | 89 | 204–206 | 203–205 | [44] |
| 144-FC6H4H, H2 | 15 | 1n | 91 | 199–201 | 243–245 | [45] |
| 154-CNC6H4H, H2 | 15 | 1o | 90 | 224–226 | 245–248 | [46] |
| 162-ClC6H4H, H1 | 15 | 93 | 224–226 | 226–228 | [42] |
| 17-ClC6H5H, H1 | 15 | 94 | 241–243 | 240–242 | [44] |
| 184-OMeC6H4H, H2 | 15 | 92 | 190–192 | 189–192 | [47] |
| 193-OMeC6H4H, H3 | 15 | 88 | 218–220 | 219–222 | [42] |
| 204-MeC6H4H, H2 | 15 | 92 | 240–242 | 241–243 | [44] |
| 212-MeC6H4H, H2 | 15 | 90 | 233–235 | 234–236 | [48] |
| 22ThiopheneH, H4 | 15 | 88 | 230–232 | 231–233 | [42] |

a. 反应条件：醛（1毫摩尔），EAA（1毫摩尔），二美酮（1毫摩尔）和SMA（1摩尔%）。
b. 反应进度通过TLC监测。
c. 纯化产率。

如表2所示，在优化的SMA催化条件下，供电子和吸电子的取代基都能被很好地容忍（图3）。尽管通常认为缺电子的醛在Knoevenagel型缩合反应中会增强亲电活性，但在不同底物之间纯化产率只观察到了轻微的变化。在所施加的反应条件下，没有明显仅由电子效应导致的趋势。贫电子的醛（-NO2、-CN、-X）提供了类似的效率（88–95% [图3 (a, c]），而富电子的底物（-OMe、-Me）则获得了高产率（90–96% [图3 (b, d)）。邻位取代的底物产率略低（85–92%），这可能与空间效应有关。总体而言，这些结果表明在该无溶剂的多组分协议中不同官能团具有广泛的兼容性。产物以结晶固体形式分离出来，并通过简单的洗涤和必要时的重结晶进行纯化。结构确认通过熔点测定和光谱分析完成，结果与文献数据一致。这些发现表明，SMA在温和条件下能有效地促进各种取代芳香醛的多组分合成1,4-DHP衍生物。

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图3. 比较了具有吸电子和供电子取代基的芳香醛的产品产率的条形图，说明了取代基电子性质的影响：(a, b) 使用二美酮的反应；(c, d) 使用环己烷-1,3-二酮作为底物的反应。

SMA介导的1,4-DHPs（1a-v）合成的一个可能的催化路径如图1所示。需要注意的是，所提出的机制基于文献中的先例，在本研究中尚未通过实验验证。该转化被认为是通过一系列Br?nsted酸辅助的缩合、Michael加成和分子内环化步骤来进行的，这与Hantzsch型反应的已知文献报告一致。SMA主要表现为强Br?nsted酸，能够质子化羰基并增强其亲电性。尽管杂多阴离子框架内的Mo6+中心可能提供弱路易斯酸性相互作用，但由于Mo中心在Keggin结构中无法配位，这些贡献可能是次要的。因此，在所施加的条件下，Br?nsted酸活化被认为是主要的催化模式。

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图1. 提出的SMA催化的1,4-DHP衍生物（1a-v）多组分合成机制[38]

催化序列可能从芳香醛羰基氧的质子化开始，使其更容易受到亲核攻击。活化的醛随后可以与二美酮缩合形成Knoevenagel中间体（A），然后脱水。同时，在酸性条件下，醋酸铵可以与乙酰乙酸乙酯（EAA）反应生成烯胺中间体（B）。随后（B）与中间体（A）的Michael加成生成相应的加合物（C），随后通过分子内环化产生中间体（D）。最后的互变异构和脱水步骤生成所需的Hantzsch型1,4-DHPs衍生物（1a-v）[38]。需要指出的是，本研究中没有进行专门的机制实验；因此，所提出的路径基于已建立的酸催化多组分缩合的先例。

3.8 SMA的可回收性
为了评估SMA的可回收性，使用了优化的反应条件来合成化合物1f。每次反应结束后（通过TLC监测），向反应混合物中加入少量水，然后搅拌并过滤以回收固体催化剂。回收的催化剂经过干燥后直接用于下一个循环。这一回收-再利用过程重复了五次。每次循环后催化剂的可回收率为92–95%，并且五次循环后产物产率仅略有下降（图4）。为了检查可能的结构变化，比较了新鲜和重复使用的SMA的FT-IR光谱。光谱显示特征性的Keggin结构带没有显著变化，表明SMA的主要结构框架在多次使用后得以保留。这些结果表明，在所施加的无溶剂条件下，SMA在多次循环中保持了其催化活性。

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图4. 在五个催化循环中SMA用于合成化合物1f的可回收性

3.9 克级合成
为了进一步证明SMA催化协议的实用性和可扩展性，进行了化合物1f的克级合成（方案2）。为此，使用苯甲醛（0.8毫升，8毫摩尔）、EAA（1.2毫升，8毫摩尔）、二美酮（1.12克，8毫摩尔）、NH4OAc（0.924克，12毫摩尔）和SMA（1摩尔%，192毫克）在优化的反应条件下进行实验。在这个较大规模下反应顺利进行，获得了2.23克的所需产物1f，产率为82%。这一成功的放大实验突显了该方法超出小规模实验室演示的适用性，并增强了其在更广泛合成和工业应用中的潜力。

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方案2. 在优化SMA催化条件下化合物1f的克级合成

3.10 与已有方法的比较
已经有许多合成化合物1f的策略被报道，其中大多数依赖于一种一锅四组分缩合反应，涉及芳香醛、EAA、二美酮和NH4OAc，在各种催化系统的存在下进行。表3中呈现了用于合成化合物1f的各种催化系统的比较评估。尽管一些报道的催化剂（包括金属三氟酸盐、无机盐、杂多酸和有机酸）提供了中等到高的产率，但这些方法大多需要较高的催化剂负载量（5–10摩尔%）、较长的反应时间、较高的温度或使用有机溶剂（如乙醇或氟基介质），这限制了它们的实际应用。相比之下，SMA表现出明显的优越催化性能，在无溶剂和室温条件下仅使用1摩尔%的催化剂就能获得97%的高产率，并且反应时间显著缩短。这种低催化剂负载量、无溶剂条件和操作简便性的组合突显了SMA在优化条件下的实际效率。此外，其稳定性、易于处理性和潜在的可回收性进一步表明SMA是一种高效且操作简单的替代现有催化系统的方法。

表3. SMA与先前报道的催化剂合成化合物1f的比较评估

| 编号 | 催化剂 | 反应时间（分钟） | 产率（%） | 催化剂负载量 | 可回收性 | 反应条件 | 参考文献 |
| ---- | ---------------- | -------- | ------------ | -------- | --------- | ---------- | ---------- |
| 1 | 聚苯胺/ZrO2 | 30 | 95 | 100毫克 | 最多5次循环 | EtOH (aq), 60°C | [49] |
| 2 | UiO-6 | 45 | 98 | 20毫克 | 最多5次循环 | EtOH, 70°C | [50] |
| 3 | ZrFe2O4@SSA | 4 | 97 | 50毫克 | 最多5次循环 | EtOH, 50°C | [51] |
| 4 | Fe3O4@RF/Pr-DABCO | 15 | 97 | 30毫克 | 最多4次循环 | 无溶剂, 60°C | [52] |
| 5 | nano-silica/ 4-(2-Aminoethyl)-morpholine | 20 | 92 | 40毫克 | 最多5次循环 | EtOH (aq), 70°C | [53] |
| 6 | GO-As | 17 | 90 | 30毫克 | 最多6次循环 | EtOH (aq), 70°C | [54] |
| 7 | Fe3O4/C/CoFe-LDH | 5 | 94 | 10毫克 | 最多4次循环 | 无溶剂, 60°C | [55] |
| 8 | ZnO-Co3O4-CuONC | 20 | 92 | 10毫克 | 最多6次循环 | PEG, MW[56] | [56] |
| 9 | MIL-101(Cr)@EDTA-Zn (II) | 25 | 97 | 11毫克 | 最多6次循环 | EtOH, 80°C | [57] |
| 10 | 10g-C3N4/Fe2O3/ZIF-8 | 15 | 93 | 10毫克 | 最多5次循环 | 无溶剂, 60°C | [58] |
| 11 | Fe3O4@SiO2@(CH2)3@Gl | 20 | 92 | 30毫克 | 最多5次循环 | EtOH (aq), 70°C | [59] |
| 12 | Fe3O4@SiO2@BHA-Cu (II) | 25 | 94 | 10毫克 | 最多5次循环 | EtOH, 50°C | [60] |
| 13 | SMA | 15 | 97 | 24 | 最多5次循环 | 无溶剂 | RT | [44] |

4. 结论
总之，SMA已被证明是一种高效、环保且原子经济性的催化剂，用于一锅多组分合成1,4-DHP衍生物。严格的优化研究表明，该转化在无溶剂条件下室温下最有效，仅需1摩尔%的SMA就能获得广泛的产品（1a-v），产率优异且反应时间显著缩短。含有供电子和吸电子取代基的各种芳香醛都能顺利参与与二美酮、EAA和NH4OAc的缩合反应，生成高纯度的DHP衍生物，这些衍生物可以通过简单的水洗和萃取分离。设计的催化剂在至少五次循环中表现出令人印象深刻的回收性，活性没有显著损失，而克级合成进一步验证了该协议在制药工业中的实际应用性。对比文献调查显示，与几种报道的方法相比，目前的基于SMA的方案在反应时间、催化剂负载量和操作简便性方面具有竞争力。总的来说，温和的反应条件、良好的到优异的产率、直接的处理方法和催化剂的可回收性证明了该方法在合成结构多样的1,4-DHP衍生物方面的实用性和可扩展性。

CRedI 作者贡献声明
Neeraj Kumar Sah：撰写——原始草稿，