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这篇综述系统性地回顾了犬乳腺癌（Canine mammary carcinoma, CMC）的当前研究进展，涵盖了临床诊断路径、组织病理学与临床病理学特征、流行病学、致癌机制、代谢重编程、治疗工具、相关生物标志物以及预后和预测因素。文章强调了CMC因其自发发生以及与人类乳腺癌（Human breast cancer, HBC）在生物学和临床上的高度相似性，是研究人类乳腺癌的极佳动物生物模型。本文旨在为兽医临床和比较肿瘤学研究提供全面的知识更新。
引言：一种重要的比较肿瘤学模型
犬乳腺癌（Canine mammary carcinoma, CMC）是未绝育母犬中最常被诊断的肿瘤，也是导致其死亡的主要原因之一，是兽医医学面临的重大挑战。与人类乳腺癌（Human breast cancer, HBC）在生物学和临床上的高度相似性，使其成为一个自发发生、极具价值的比较肿瘤学模型，为新药、新疗法开发和临床试验提供了平台。
临床特征与诊断方法
CMC的临床表现多样，可表现为乳腺中的单个或多个结节，通常质地坚实、边界清晰，大小可从毫米到厘米不等。病变可表现为斑块状，并可能出现皮肤粘连、局部发热、水肿、炎性体征和溃疡。M4和M5腺体受累约占病例的65%-70%。值得注意的是，临床体征的缺失并不能排除肿瘤的侵袭行为。在疾病晚期，可能出现体重减轻、疲劳、嗜睡、呼吸困难等症状，这取决于转移的范围和位置。临床诊断通常基于体格检查发现乳腺结节，而确诊和分级则依赖于病灶的组织病理学检查，这是金标准。细胞学检查（如细针穿刺）有助于鉴别诊断，但不能用于最终确诊。在评估远处转移时，三视角胸部X光片和腹部超声是推荐的标准检查，这对于确定临床分期（通常采用TNM系统）和治疗决策至关重要。区域淋巴结状态（N）和远处转移（M）是重要的预后因素。
分类、分级与分期
CMC的组织学分类系统历经演变，目前普遍采用的是世界卫生组织（WHO）和戴维斯-汤普森DVM基金会2019年修订的分类，以及2020年发布的《犬乳腺肿瘤诊断、预后和治疗共识》。该系统基于细胞分化、成分和排列、基底膜浸润等多种特征进行评估。组织学分级传统上采用Misdorp系统或从人类乳腺癌Nottingham组织学分级（NHG）改良的系统，评估有丝分裂计数、核多形性和小管形成三个参数。根据总分，CMC分为I级（高分化）、II级（中度分化）和III级（低分化）。临床分期采用WHO批准的TNM系统，依据原发肿瘤大小（T）、区域淋巴结受累（N）和远处转移（M）来定义疾病范围。肿瘤大小是重要的预后因素，更大的肿瘤（T3，≥5 cm）与更高的增殖率和恶性风险相关。淋巴结转移（N1）和远处转移（M1）的出现预示着更差的预后。结合TNM分期和组织学分级的综合方法（如兽医诺丁汉预后指数，vet-NPI）能更准确地预测转移风险和生存期。
流行病学特征与风险因素
CMC是全球犬类最常见的肿瘤之一，但其发病率和患病率在不同地区差异显著，这受到种群结构、繁殖管理实践和癌症登记系统可用性的影响。在欧洲，由于常规的卵巢子宫切除术，发病率相对较低。年龄是一个关键风险因素，大多数CMC发生在5-10岁的犬只中。特定品种如英国史宾格犬、可卡犬、拳师犬、萨摩耶犬等显示出更高的患病倾向。激素因素至关重要：未绝育犬、经历更多发情周期或使用外源性孕激素避孕的犬，患病风险显著增加。卵巢类固醇（雌激素和孕酮）以及催乳素（Prolactin, PRL）通过激活相关受体（如ERα, PR, PRLR）和下游信号通路（如JAK2/STAT5, PI3K/AKT），在肿瘤发生发展中扮演核心角色。遗传因素也参与其中，已在CMC中发现PIK3CA、KRAS、BRCA1/2、TP53等基因的突变，其中PIK3CA是最常发生突变的基因。营养状况如肥胖与CMC的早期发生和更高组织学分级相关，可能通过增加局部芳香化酶表达和雌激素合成起作用。此外，环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）在CMC中过度表达，与淋巴结转移、远处转移和更差的预后相关。
致癌机制与信号通路
CMC的致癌过程涉及遗传和代谢改变，导致原癌基因激活和抑癌基因失活。PI3K/AKT/mTOR通路在CMC中经常被异常激活，参与调控增殖、凋亡和血管生成。EGFR和HER-2的过表达与肿瘤侵袭性相关。TP53基因功能失活与高级别肿瘤相关。BRCA1/2基因的突变或表达改变可能导致基因组不稳定性。激素信号通路与生长因子通路存在显著的交互作用，共同驱动肿瘤生长并可能导致内分泌治疗抵抗。COX-2的过表达及其产物前列腺素E2（PGE2）则通过免疫调节、抗凋亡和促血管生成作用促进肿瘤发生。
代谢重编程：肿瘤细胞的能量革新
为了满足快速增殖的生物能量和生物合成需求，CMC细胞经历了深刻的代谢重编程。最著名的改变是Warburg效应，即肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于将大量葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸，而不是进行高效的氧化磷酸化。这表现为葡萄糖转运蛋白（如GLUT1, GLUT3）和糖酵解酶的表达上调。产生的大量乳酸不仅为肿瘤细胞自身提供代谢中间体，还能塑造免疫抑制性的肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME），例如促使巨噬细胞向M2表型极化。在脂质代谢方面，肥胖或高脂状态与CMC的侵袭性相关。肿瘤细胞会调整脂肪酸的合成与氧化以适应其需求。氨基酸代谢，特别是谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸和精氨酸的代谢，也被重编程以支持能量产生、生物合成和维持氧化还原平衡。这些代谢改变共同构成了CMC维持恶性表型的基础。
总结与展望
犬乳腺癌是一个复杂的疾病，其研究在兽医临床和人类比较肿瘤学领域均具有重要价值。对CMC的临床病理特征、分子机制、风险因素和代谢特征的深入理解，不仅有助于改善患犬的诊断、预后判断和治疗策略，也为其作为人类乳腺癌研究模型提供了坚实的理论基础。未来的研究需要进一步标准化诊断和报告系统，开展更多全球性的流行病学调查，并深入探索驱动CMC进展的关键信号通路和代谢弱点，以开发出更有效的靶向疗法，最终造福于犬和人类两种物种。
