《Scientific Reports》：Identification of novel protein markers and therapeutic targets for common urological cancers by integrating large-scale human plasma proteome with the genome
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为解决常见泌尿系统癌症（UCs）缺乏高效早期诊断标志物和治疗靶点的难题，研究者整合大尺度血浆蛋白质组与基因组数据，利用孟elian随机化（MR）、共定位分析及SMR等方法，鉴定出膀胱癌（BC）4个、前列腺癌（PC）15个因果蛋白标志物，其中部分具可药性，为UCs的早诊和新药开发提供了新方向。
癌症，一直是笼罩在人类健康上空挥之不去的阴霾。在众多恶性肿瘤中，常见泌尿系统癌症（Urological Cancers, UCs）——主要包括膀胱癌（Bladder Cancer, BC）、前列腺癌（Prostate Cancer, PC）、肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）以及睾丸癌（Testicular Cancer, TC）——因其高发病率和隐匿的发病过程，成为了临床诊疗中的“硬骨头”。目前，这类疾病的早期诊断和治疗靶点开发仍面临诸多挑战：许多病例确诊时已处于中晚期，错失了最佳治疗窗口；同时，现有治疗手段的靶向性不足，且缺乏高特异性的非侵入性血液生物标志物用于早期筛查和风险预测。
为什么血液中的蛋白如此重要？循环血浆蛋白质组不仅是反映人体健康状况的“晴雨表”，更是候选生物标志物和治疗靶点的“宝库”。然而，传统的观察性研究常常受到混杂因素和反向因果关系的干扰，难以确证蛋白质与疾病之间的因果联系。为了打破这一僵局，研究人员开展了一项大规模的综合研究，将人类血浆蛋白质组与基因组数据进行了深度整合。该研究利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一强大的因果推断工具，结合来自大型全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWASs）的蛋白质定量性状位点（pQTLs）数据，系统地筛查了与常见泌尿系统癌症发病风险存在因果关联的血浆蛋白。相关论文发表在《Scientific Reports》。
这项研究发现，在膀胱癌（BC）中，有四个蛋白起到了关键作用：一个是增加患病风险的PSCA，以及三个降低患病风险的GSTM1、GSTM3和GSTM4；而在前列腺癌（PC）中，则鉴定出15个蛋白标志物，包括7个风险增高相关蛋白（AGER, ALAD, CHMP2B, PEX14, ZG16B, PPP1R14A, SERPINA3）和8个风险降低相关蛋白（BTN2A1, CEACAM21, DNAJB9, MSMB, PYGL, HLA-E, SOD2, TOR1AIP1）。其中，MR和共定位分析提供了最强证据，支持GSTM4（BC）、SOD2和CHMP2B（PC）作为因果标志物。值得注意的是，其中有七个已鉴定的蛋白曾是治疗其他癌症和免疫疾病的药物靶点，这暗示它们在泌尿系统癌症治疗中同样具有“老药新用”的潜力。这些成果不仅为膀胱癌和前列腺癌的风险预测提供了具有预测价值的蛋白，更为后续的生物标志物发现和药物研发夯实了基础。
为开展上述研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：研究数据来源于两项大规模血浆蛋白质组全基因组关联研究（GWASs），提取了顺式蛋白质定量性状位点（cis-pQTLs）；泌尿系统癌症（包括膀胱癌BC、前列腺癌PC、肾细胞癌RCC和睾丸癌TC）的GWAS数据取自FinnGen、pan-UKBB meta-analysis及UK Biobank队列；运用孟德尔随机化（MR）评估血浆蛋白与癌症风险的因果关系，并利用共定位分析（Colocalization analysis）和基于汇总数据的MR（SMR）验证关联的稳健性；此外，还通过Bulk RNA-seq差异表达分析、单细胞类型表达分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析及药物可及性（Druggability）评估对结果进行了多维度的功能与转化挖掘。
膀胱癌（BC）相关蛋白标志物的鉴定与特征
通过MR分析，研究人员在膀胱癌中锁定了四个具有显著因果关联的蛋白标志物。其中，PSCA（前列腺干细胞抗原）水平升高与膀胱癌风险增加有关；而GSTM1、GSTM3和GSTM4（均属谷胱甘肽S-转移酶家族）水平升高则与风险降低有关。进一步的单细胞类型表达分析显示，这些蛋白主要在膀胱肿瘤的外周细胞（pericyte）、尿上皮细胞（urothelial cells）和自然杀伤细胞（NK cells）中表达，揭示了它们在肿瘤微环境中的特定细胞起源或作用位点。
前列腺癌（PC）相关蛋白标志物的鉴定与特征
在前列腺癌的分析中，研究共识别出15个相关的蛋白标志物。7个蛋白（AGER, ALAD, CHMP2B, PEX14, ZG16B, PPP1R14A, SERPINA3）的高水平表达与患病风险增加相关，8个蛋白（BTN2A1, CEACAM21, DNAJB9, MSMB, PYGL, HLA-E, SOD2, TOR1AIP1）的高水平表达与风险降低相关。单细胞分析表明，这些蛋白在前列腺肿瘤的上皮细胞、单核细胞/巨噬细胞中显著富集，提示其在肿瘤免疫微环境和上皮恶性转化中的潜在角色。
核心因果标志物的确证与可药性评估
在所有的发现中，MR与共定位分析共同提供了最坚实的证据，确认GSTM4是膀胱癌的因果风险保护标志物，而SOD2和CHMP2B是前列腺癌的因果标志物。此外，研究人员特别评估了这些蛋白的“可药性”（Druggability），结果发现其中七个蛋白（如PSCA、SOD2等）已经是既往治疗其他癌症或免疫紊乱的药物靶点。这一发现极大地缩短了将这些靶点转化为泌尿系统癌症临床治疗的路径，展现了极高的转化医学价值。
综上所述，该研究通过创新性地整合大规模血浆蛋白质组与基因组数据，成功绘制了常见泌尿系统癌症（特别是膀胱癌和前列腺癌）的因果蛋白标志物图谱。研究不仅明确了GSTM4、SOD2和CHMP2B等核心因果蛋白，还结合单细胞分辨率和可药性分析，为理解这些癌症的发病机制提供了新视角。这些具有预测价值的蛋白标志物，未来有望被开发成无创的血液检测指标，用于高危人群筛查和早期诊断；而那些已被证实具有可药性的靶点，则为“老药新用”和开发新型靶向治疗药物开辟了道路，对减轻泌尿系统癌症的全球疾病负担具有重要的科学意义和临床转化潜力。
