《Journal of Dermatological Treatment》：Modulation of mu-opioid pathway for the treatment of pruritus: a systematic review of 1,146 patients
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本文系统评价了μ-阿片受体（MOR）通路调节剂治疗皮肤及系统性疾病相关瘙痒的疗效与安全性。综述涵盖14项RCT及55项非随机研究，证据表明纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、纳布啡等药物在胆汁淤积性瘙痒、特应性皮炎等多种难治性瘙痒中展现可观疗效，短期安全性良好。未来仍需更大规模、高质量的随机对照试验以优化剂量方案并推动临床应用。
瘙痒是一种令人倍感煎熬的常见症状，长期困扰着众多皮肤及系统性疾病患者。它不仅损害睡眠、情绪和社交功能，还与焦虑、抑郁及生活质量下降密切相关。遗憾的是，包括保湿剂、外用皮质类固醇、抗组胺药乃至靶向生物制剂在内的常规止痒疗法，往往只能带来短暂或不完全的缓解。面对许多顽固性瘙痒，基于证据的治疗选择相当有限，临床实践常依赖经验性、超说明书的药物组合，疗效和耐受性参差不齐。
近年来，对瘙痒神经生物学的深入认识，揭示了内源性阿片系统的重要作用。该领域的核心在于μ-阿片受体（MOR）和κ-阿片受体（KOR）的“双向调节”机制：MOR激活被认为会促进瘙痒，而KOR激活则能产生止痒效果。基于此，通过拮抗MOR或调节μ/κ信号来治疗瘙痒的药物，如纳曲酮、纳洛酮（纯MOR拮抗剂）、纳美芬、丁丙诺啡、纳布啡和布托啡诺等，其超说明书应用日益受到关注。
为了全面评估这些μ-阿片通路调节剂在各类瘙痒中的表现，研究者们进行了一项系统评价。他们严格遵循PRISMA指南，对四大数据库进行了全面检索，最终纳入了69项研究，共计涉及1146名患者。其中包含14项随机对照试验（RCT）和55项非随机研究。由于研究间存在显著的临床与方法学异质性，结果采用了叙述性综合的方式进行呈现。
这项系统评价描绘了一幅关于μ-阿片通路调节剂疗效的详细图景。在皮肤疾病领域，随机试验证据虽然数量有限，但支持纳曲酮和纳布啡在几种以显著瘙痒为特征的疾病中发挥作用，包括特应性皮炎、慢性荨麻疹和结节性痒疹。观察性数据则覆盖了更广泛的炎症性皮肤病，虽然结果令人鼓舞，但异质性较大。例如，在特应性皮炎中，外用（1%乳膏）和口服（每日两次，每次25 mg）纳曲酮均能显著降低视觉模拟评分（VAS）；在慢性荨麻疹中，每日50 mg的纳曲酮改善了瘙痒和生活质量评分。对于结节性痒疹，一项三臂试验（纳布啡ER 81 mg，162 mg，每日两次）显示，完成高剂量（162 mg，每日两次）治疗的患者亚组，在WI-NRS评分上取得了显著改善。然而，无论是随机还是观察性数据，都显示这些药物在瘢痕性秃发（如毛发扁平苔藓/额部纤维性秃发）中的疗效有限或不一致，表明阿片通路调节在此类纤维化头皮疾病中可能不那么重要。
在病因不明的慢性瘙痒（CPUO）中，证据虽有限但具有临床意义。多项研究中，鼻内布托啡诺和口服纳曲酮都与瘙痒强度的有意义降低相关，且常能快速起效。考虑到CPUO固有的诊断不确定性和治疗抵抗性，这些发现颇具价值。
在系统性疾病引起的瘙痒中，证据最为强有力的是针对胆汁淤积性瘙痒。无论是随机还是非随机研究，都一致报告了显著的止痒效果。一项早期RCT使用单次低剂量静脉注射纳洛酮未能显示总体获益，但随后的交叉试验证明，持续静脉输注纳洛酮能显著降低VAS瘙痒评分和搔抓活动。在非随机队列中，超过80%的患者症状得到改善，许多人在各种胆汁淤积性病因中实现了完全缓解。这些数据支持阿片受体拮抗剂作为胆汁淤积性瘙痒患者，在考来烯胺和利福平等一线治疗无效或禁忌时的有效选择。
相比之下，尿毒症性瘙痒的证据则不那么一致。在纳入的随机试验中，一项针对373名患者的大型试验证明纳布啡ER具有统计学意义上的显著改善。而其余使用纳曲酮的随机研究则显示获益有限或没有显著差异。这支持了κ-激动在尿毒症瘙痒中相对于μ-拮抗更具相对效用的观点，与最近选择性κ-阿片受体激动剂地非凯啡林获批用于治疗慢性肾脏病相关瘙痒的进展相契合。
从机制上看，这些治疗模式具有生物学合理性。MOR激活会增强瘙痒，而KOR激活则抑制致痒信号传导。在胆汁淤积性疾病中，中枢μ-阿片张力升高有助于瘙痒产生，μ-拮抗能迅速缓解症状。在炎症性皮肤病中，低剂量纳曲酮可能通过发挥抗炎作用，而非直接的止痒作用，并可能调节T细胞活性和细胞因子表达。剂量和给药途径似乎也很重要；较高剂量的纳布啡与更大的瘙痒减轻相关，而持续静脉或皮下输注纳洛酮似乎比单次推注给药更有效。
安全性方面，不良事件常见但通常轻微且短暂，最常见的是恶心、腹部不适、头晕、头痛和失眠，以及符合短暂戒断现象的症状。在随机试验中，停药发生率为17.7%，非随机研究中为9.7%，纳布啡和较高剂量的纳曲酮组停药率更高。偶见的生化异常，如纳曲酮导致的转氨酶升高和纳美芬导致的高胆红素血症，则提示对肝功能不全患者需要进行监测。严重不良事件罕见。
总体而言，这项系统评价表明，调节μ-阿片通路可以减少多种皮肤和系统性疾病引起的瘙痒。尽管获益程度因瘙痒病因、药物种类、剂量和研究设计而异，但总体证据支持阿片受体拮抗剂和混合激动-拮抗剂在多种慢性和难治性瘙痒性疾病中具有临床相关的止痒效果。最强的证据支持纳曲酮和纳美芬用于胆汁淤积性瘙痒，纳曲酮用于特应性皮炎和慢性荨麻疹，以及纳布啡用于终末期肾病相关瘙痒。现有证据基础仍受限于高质量试验数据的缺乏、样本量小、随访时间短以及结果报告的异质性。未来需要更大规模、设计严谨的随机对照试验，采用标准化的瘙痒量表和长期安全性评估，以更好地确定μ-阿片通路调节剂在瘙痒管理中的作用。
