《Cancer》：Neoadjuvant chemotherapy for soft-tissue sarcoma of the extremities: A post-hoc Sarculator-based risk analysis of the EORTC 62961–ESHO 95 randomized trial
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为解决软组织肉瘤（STS）辅助化疗获益不明确、新辅助化疗联合区域热疗（RHT）的疗效是否需要基于个体化风险模型进行评估的问题，研究人员对EORTC 62961–ESHO 95随机试验中四肢软组织肉瘤亚组进行了基于Sarculator列线图的事后风险分析。结果显示，在NAC基础上加用RHT可改善总生存期（OS），该获益在不同风险分层的患者中均观察到，但Sarculator未能识别出不能从RHT中获益的亚组。这支持了在NAC方案中联合RHT用于原发性四肢软组织肉瘤患者的临床应用。
软组织肉瘤（STS）是一组罕见的、具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其治疗一直是临床上的挑战。尤其对于四肢软组织肉瘤（ESTS）患者，尽管手术和放疗能有效控制局部，但发生远处转移的风险依然显著，是导致死亡的主要原因。长期以来，新辅助化疗（NAC）或辅助化疗在STS治疗中的价值充满争议。大型临床试验如EORTC-STBSG 62931未能证明辅助化疗能为患者带来生存获益。为了改善高危患者的预后，研究者探索了在化疗基础上联合区域性热疗（RHT）的策略。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）进行的62961–ESHO 95随机试验（ClinicalTrials.gov标识符 NCT00003052）表明，NAC联合RHT相比单纯NAC，显著改善了高危STS患者的长期生存。然而，这项试验采用了较宽泛的临床风险定义，而在现代肉瘤治疗中，个体化的预后模型（如Sarculator列线图）在指导治疗决策中的作用日益凸显。那么，一个关键问题随之产生：NAC联合RHT带来的生存获益，是否在所有Sarculator定义的风险分层中都普遍存在，还是仅局限于特定的高危亚组？为了解决这个问题，研究人员对原始试验中ESTS患者的数据进行了深入的事后分析，相关研究成果发表在了国际期刊《Cancer》上。
为了评估Sarculator列线图能否预测患者对RHT的应答，研究人员对EORTC 62961–ESHO 95随机试验中符合条件（肿瘤>5 cm，分级2或3级，位置深在）的四肢软组织肉瘤患者进行了基于Sarculator的亚组分析。他们从试验的341名患者中筛选出135名符合条件的ESTS患者进行分析。研究使用Sarculator（一个经过验证的、广泛应用于ESTS的预后列线图），利用基线临床病理参数预测了每位患者的总生存期（OS）和远处转移累积发生率（CCI-DM）。通过Kaplan-Meier法估算观察到的OS。为了评估Sarculator评分的预测能力，他们拟合了包含Sarculator评分、治疗方案及其交互作用项的二元Cox模型（针对OS）和Fine and Gray模型（针对CCI-DM），并计算了Sarculator风险分布每个十分位数的风险比（HR），以评估RHT疗效是否随风险水平变化。
结果
Sarculator的校准和判别能力
在仅接受NAC的患者组中，Sarculator略微高估了观察到的Kaplan-Meier OS，而在NAC + RHT组中则低估了观察到的OS。对于CCI-DM，Sarculator在两个治疗组中都轻微高估了观察到的发生率。Sarculator在预测OS方面的判别能力（Harrell C-index）在整个队列中为0.638，表现良好。
观察到的OS和CCI-DM
在纳入研究的ESTS亚组中，观察到接受NAC + RHT的患者其5年OS（75.2%）高于仅接受NAC的患者（59.6%），绝对差异为15.6%。尽管HR为0.67（95% CI, 0.39–1.17；单侧p= .081）未达到统计学显著性，但NAC + RHT组的生存结果超过了Sarculator的预测，显示出有利的趋势。
Sarculator作为RHT疗效的预测生物标志物
- 1.
对OS的影响：在Cox模型中，治疗方案与Sarculator风险评分的交互作用项不显著（p= .495），表明总体上NAC + RHT相对于单纯NAC的HR并未随Sarculator风险水平显著变化。然而，当按风险评分的十分位数分层时，观察到治疗HR有随着风险水平升高而降低的趋势，提示RHT可能对高风险患者益处更大。
- 2.
对DM的影响：在Fine and Gray模型中，治疗方案与Sarculator风险评分的交互作用接近显著性（p= .057），表明RHT对DM的治疗效果可能因Sarculator确定的风险水平而异，RHT可能为高风险个体带来更大获益。该趋势在图表中得到体现。
- 3.
基于风险分层的分析：当使用既往验证的10年OS预测值60%的阈值（来自ISG/GEIS围手术期化疗试验）将患者分为高风险（预测OS<60%）和低风险（预测OS≥60%）组时，并未观察到风险组与治疗效果之间存在显著关联。NAC + RHT在低风险和高风险患者中似乎都有效。
结论与讨论
这项针对EORTC 62961–ESHO 95试验的基于Sarculator的事后分析证实，在NAC基础上联合RHT可改善四肢软组织肉瘤患者的总生存期，且这种获益存在于Sarculator定义的整个预后谱系中，并有趋势表明在基线预后较差的患者中获益更大。一个重要的发现是，该研究提示RHT可能扩展了NAC的适用人群。以往基于单纯化疗队列的研究表明，化疗的生存获益似乎仅限于预测10年OS率<60%的最高风险亚组患者。而本研究发现，即便在预测OS率≥60%的较低风险亚组中，NAC + RHT也能带来生存获益。这挑战了既往单纯基于化疗数据得出的风险截断值。研究者推测，这可能是因为RHT增强了肿瘤对化疗的敏感性，特别是改善了通常对系统治疗反应较差的2级肉瘤的化疗敏感性。Sarculator在本队列中显示了可接受的判别和校准能力，支持其作为预后工具的稳健性，但它并未能有效识别出不能从RHT中获益的亚组。这意味着，尽管Sarculator是强大的预后工具，但将其用作预测RHT应答的生物标志物价值有限。该研究的局限性包括样本量相对较小，以及EORTC试验（以随机化为起点）与Sarculator开发（以手术为起点）在观察起点定义上的差异。尽管如此，这项研究为在NAC方案中联合RHT治疗原发性四肢软组织肉瘤提供了进一步的支持，尤其是在个体化风险模型指导治疗决策的时代背景下。它表明，包含RHT的多模式治疗策略可能超越了单纯化疗时代的风险获益界定，为更多患者提供了治疗选择，未来需要进一步的研究来确定RHT的预测性生物标志物，以优化患者选择。
