《Environmental Pollution》：Cigarette smoking and long-term incidence of colorectal cancer subclassified by tumor-infiltrating myeloid cells: A prospective cohort study
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乌盖聪子（Satoko Ugai）|水野宏树（Hiroki Mizuno）|松田康辅（Kosuke Matsuda）|近藤淳（Atsushi Kondo）|钟玉雪（Yuxue Zhong）|中泽信弘（Nobuhiro Nakazawa）|宫原智（Satoshi Miyahara）
乌盖聪子（Satoko Ugai）|水野宏树（Hiroki Mizuno）|松田康辅（Kosuke Matsuda）|近藤淳（Atsushi Kondo）|钟玉雪（Yuxue Zhong）|中泽信弘（Nobuhiro Nakazawa）|宫原智（Satoshi Miyahara）|村上直子（Naoka Murakami）|V?yrynen Sara A. |陈安德鲁·T.（Andrew T. Chan）|宋明阳（Mingyang Song）|Giannakis马里奥斯（Marios Giannakis）|Meyerhardt杰弗里·A.（Jeffrey A. Meyerhardt）|V?yrynen尤哈·P.（Juha P. V?yrynen）|Nowak乔纳森·A.（Jonathan A. Nowak）|小林修二（Shuji Ogino）|乌盖智（Tomotaka Ugai）
哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）流行病学系，美国马萨诸塞州波士顿
摘要
有证据表明吸烟会影响抗肿瘤免疫。我们测试了一个假设，即吸烟与长期结直肠癌（CRC）发病率的关联可能因髓系细胞的浸润程度而异，这些髓系细胞可能在癌症免疫逃逸中起作用。我们利用前瞻性队列肿瘤生物库方法，在两个纵向前瞻性队列研究中对这一假设进行了验证，分别是护士健康研究（Nurses’ Health Study）和卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study）。为了识别肿瘤微环境中的髓系细胞，我们采用了多重免疫荧光技术（针对ARG1、CD14、CD15、CD33、HLA-DR和KRT），并结合数字图像分析和机器学习技术。我们使用多变量逆概率加权重复方法Cox回归模型，分析了吸烟与按髓系细胞密度分类的长期CRC发病率之间的关联。在131,143名队列参与者（3,647,434人年）的随访期间，记录了3,092例新发CRC病例，其中854例的肿瘤组织中有髓系细胞数据。吸烟包年数与长期CRC发病率的关联因上皮内CD14+HLA-DR-细胞密度的不同而有所差异（Pheterogeneity<0.001），但与CD15+细胞密度的关联无差异（Pheterogeneity=0.32）。吸烟包年数与CD14+HLA-DR-细胞密度较高的肿瘤发病率显著相关（多变量HR为≥40包年 vs. 0包年，1.86；95% CI，1.35-2.57；Ptrend<0.001），而与CD14+HLA-DR-细胞密度中等或较低的肿瘤发病率无关（Ptrend≥0.1）。这些差异性关联在非微卫星不稳定性的肿瘤中也普遍存在。总之，吸烟与长期CRC发病率的关联在CD14+HLA-DR-未成熟单核细胞较多的肿瘤中更为显著，这突显了吸烟与未成熟单核髓系细胞在结直肠肿瘤发生中的相互作用。
部分摘录
背景
吸烟被认为是结直肠癌（CRC）的已知风险因素之一（Botteri等人，2020年；Hamada等人，2025年；Shields等人，2023年；Wang等人，2021a年）。然而，这种关联背后的确切致癌机制尚未完全明了。虽然存在几种可能的机制，但新的证据表明，吸烟可能会改变肿瘤微环境，包括免疫细胞的浸润（Fujiyoshi等人，2020年；Hamada等人，2019年；Ugai等人，2022年）
研究人群和吸烟数据
我们使用了前瞻性队列肿瘤生物库方法（PCIBM）（Hamada等人，2025年；Ogino等人，2026年；Ugai等人，2025年），对护士健康研究（NHS，1976年入组时年龄在30至75岁之间的121,701名女性）和卫生专业人员随访研究（HPFS，1986年入组时年龄在40至75岁之间的51,529名男性）进行了研究。参与者被要求报告他们的生活方式因素，如吸烟行为等
结果
在131,143名参与者（3,647,434人年）的28年以上随访期间，记录了3,092例新发CRC病例。其中，854例的肿瘤髓系细胞数据收集成功（图2）。根据累计吸烟包年数，各队列参与者的年龄标准化特征见表1。累计吸烟包年数与总体CRC发病率相关，多变量调整后的风险比（HR）为1.27（95% CI 1.15-1.42），尤其是对于吸烟包年数≥40年的参与者
讨论
在这项基于前瞻性队列肿瘤生物库方法（PCIBM）（Hamada等人，2025年；Ogino等人，2026年；Ugai等人，2025年）的分析中，我们发现吸烟与长期结直肠癌（CRC）发病率的关联在CD14+HLA-DR-未成熟单核细胞较多的肿瘤中更为显著。这突显了吸烟与未成熟单核髓系细胞在结直肠肿瘤发生中的相互作用。
髓系细胞是一组异质性的免疫细胞
CRediT作者贡献声明
近藤淳（Atsushi Kondo）：可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、调查、正式分析、数据管理、概念化。尤哈·P. V?yrynen（Juha P. V?yrynen）：调查、正式分析、数据管理。松田康辅（Kosuke Matsuda）：可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、调查、资金获取、正式分析、数据管理。杰弗里·A. Meyerhardt（Jeffrey A. Meyerhardt）：调查、正式分析、数据管理。
利益冲突声明
M.S.是Etiome公司的顾问。A.T.C.曾担任拜耳医疗保健（Bayer Healthcare）和辉瑞（Pfizer）的顾问。M.G.从Janssen和Sunbird Bio获得研究资金，从Nerviano Medical Sciences获得咨询费，从OncLive和PER获得酬金。S.O.曾担任赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）的顾问。本研究未获得这些公司的任何资助。其他作者声明没有利益冲突。
伦理批准
在入组时，从两个队列的所有参与者那里获得了知情同意，并在组织分析前获得了额外的组织分析同意。本研究得到了哈佛大学陈曾熙公共卫生学院和布里格姆妇女医院（波士顿，马萨诸塞州，美国）的机构审查委员会的批准。
资助
本工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（P01 CA87969；UM1 CA186107；P01 CA55075；UM1 CA167552；U01 CA167552；R35 CA197735给S.O.；R01 CA151993给S.O.；R21 CA230873给S.O.；R50 CA274122给T.U.；U01 CA261961给M.S.）；由英国癌症研究的大挑战奖（C10674/A27140给S.O.）；以及来自美国癌症研究所（AICR）的研究者发起的资助。T.U.得到了预防癌症基金会的资助
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：宋明阳（Mingyang Song）与Etiome公司有咨询或顾问关系。陈安德鲁·T.（Andrew T. Chan）与拜耳医疗保健和辉瑞有咨询或顾问关系。马里奥斯·Giannakis（Marios Giannakis）与Nerviano Medical Sciences有咨询或顾问关系。
致谢
作者们想要感谢通过疾病控制与预防中心的国家癌症登记计划（NPCR）和/或国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）计划支持的中央癌症登记处的贡献。中央登记处也可能得到州政府机构、大学和癌症中心的资助。参与的中心癌症登记处包括以下机构：阿拉巴马州、阿拉斯加州、亚利桑那州等。
