《Inorganic Chemistry Communications》：Tetradentate Zn(II) Schiff base complexes as nucleic acids-targeted antimicrobial agents: experimental and theoretical studies
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塞缪尔·迈克尔|波尔科迪·杰亚拉曼|卡鲁皮亚·阿伦苏奈·库马尔|纳塔拉詹·拉曼|拉马克里希南·贾加纳坦|塔米尔·塞尔万·西拉姆巴拉桑|卡鲁皮亚·纳加拉杰
印度金奈萨维塔医学院（Saveetha Medical College）社区医学系，萨维塔医学与技术科学研究所（Saveeth
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印度金奈萨维塔医学院（Saveetha Medical College）社区医学系，萨维塔医学与技术科学研究所（Saveetha Institute of Medical and Technical Science）
摘要
本研究探讨了三种新型Schiff碱配体的设计、合成及全面表征，这些配体源自巯基乙醛（mercaptoacetaldehyde）和硫代半卡巴嗪（thiosemicarbazide）衍生物：MAT（硫代半卡巴嗪）、MAMT（甲基硫代半卡巴嗪）和MAPT（苯基硫代半卡巴嗪），以及它们相应的锌（Zn(II)）配合物。通过元素分析、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、1 H和13 C核磁共振（NMR）光谱、电喷雾质谱（ESI-MS）以及紫外-可见光谱（UV–Vis）来确定合成化合物的结构组成和配位行为。光谱分析证实，这些配体以四齿方式与Zn(II)离子结合，通过偶氮甲胺氮原子和硫醇基硫原子进行配位，形成四面体几何结构，这一结果得到了密度泛函理论（DFT）优化的验证。体外生物学评估表明，金属配合物的生物活性显著高于游离配体。利用电子吸收滴定、荧光猝灭（通过溴化乙锭置换）和粘度测试研究DNA结合情况，发现这些配合物主要通过插入作用与CT-DNA结合。结合亲和力排序如下：[Zn(MAPT)] > [Zn(MAMT)] > [Zn(MAT)]，其中[Zn(MAPT)]显示出最高的固有结合常数（Kb = 5.3 × 104 M?1 ）。对抗不同类型的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌及真菌菌株进行了抗菌活性测试，发现[Zn(MAPT)】配合物具有更强的抑制作用，这可能是因为苯基取代基具有更好的亲脂性和芳香性。这些配合物在DPPH自由基清除试验中表现出显著的抗氧化特性。计算机模拟（包括与细菌和真菌靶点的分子对接）进一步证实了实验结果，[Zn(MAPT)】显示出最高的结合亲和力。最后，100纳秒分子动力学（MD）模拟显示蛋白质-配体复合物在动态上稳定，表现为稳定的RMSD、RMSF和氢键分布。这意味着这些Zn(II) Schiff碱配合物可能是进一步药理学研究的良好候选对象。
引言
所有生物体都含有形成氨基酸和蛋白质所需的必需元素，这些元素也参与皮肤脱落和放松等过程。除了具有角质溶解作用外，这些元素还作为对抗各种寄生虫、疥螨和微生物的活性物质。胶体形式的硫用于脂溢性皮炎和其他化妆品应用[1]，[2]。2-巯基乙醛是一种重要的含硫脂肪族羰基分子，是许多杂环化合物的前体。这种蛋白质存在于多种植物中，有助于光合作用和电子转移反应。含氮和硫的化合物在配位化学和药物化学中具有重要作用[3]，[4]。自古以来，含硫药物就被广泛用作抗生素、退烧药和抗菌剂。最近，由于其治疗特性（包括对抗烷基化试剂、抗关节炎、抗癌和抗氧化作用以及放射性防护效果）而受到广泛关注[5]，[6]，[7]。
由于这些含硫化合物的药理特性和类似药物的特性，含有这两种杂原子的Schiff碱金属配合物成为近期生物无机化学研究的重点[8]，[9]。硫代半卡巴嗪衍生物表现出多种生物活性，尤其是抗菌和抗氧化作用。本研究受到其药理潜力的启发[14]，[15]，重点关注Knoevenagel缩合硫代半卡巴嗪Schiff碱及其相应锌配合物的合成。这些配合物具有配位位点，能够与不同金属离子结合，赋予类似顺铂（cisplatin）的抗肿瘤、细胞毒性和抗疟疾效果[16]。在生物无机化学中，计算配位化学因其能够提供关于材料物理化学和生物特性的更精确结果（如偶极矩、硬度、点群、发射光谱、形状、稳定性和柔软性等）而日益受到重视[17]。在开始盲法实验之前，体外ADME和分子对接分析有助于评估药物特性和特定受体-合成化合物之间的相互作用，从而减少研究时间和成本。
本研究的目的是通过乙酰丙酮与巯基乙醛的缩合来合成β-二酮亚胺，随后与修饰后的硫代半卡巴嗪衍生物反应。硫代半卡巴嗪衍生物因其广泛的药理效应（包括强效的抗菌和抗氧化作用）而受到关注。本研究的目标是利用基于金属的疗法的生物学重要性和有效性，从Knoevenagel缩合Schiff碱配体（MAT、MAMT和MAPT）制备新的锌（Zn(II)配合物。通过光谱和分析方法实现了全面的结构表征，并结合DFT计算进行了评估。通过体外DNA和RNA结合实验、抗菌和抗氧化活性测试，以及分子对接和分子动力学（MD）模拟来研究其生物潜力，以阐明其结合机制和稳定性。这项工作符合可持续发展目标3（良好健康与福祉），通过开发具有增强治疗潜力的新型锌（Zn(II)）基生物活性复合物来应对抗菌耐药性问题。同时，它还支持可持续发展目标9（产业、创新和基础设施），通过整合先进的光谱、计算和分子建模方法来合理设计功能性材料。
章节摘录
实验
本研究中使用的材料和方法在补充文件中有详细说明。
红外光谱
傅里叶变换红外光谱（FT-IR）显示了配体之间的相互作用。偶氮甲胺的v(C=N)带在配位过程中移动到1628–1634 cm
?1 ，表明偶氮甲胺氮参与了配位（图S1）。v(NH)带（3228–3247 cm
?1 ）的缺失表明金属已与分子结合并夺走了一个质子。新出现的413–432 cm
?1 带证实了v(M
N)的形成[20]，[21]。未结合配体的硫酰胺
ν (C=S)带被新的振动带取代。
结论
本研究阐明了新型锌（Zn(II)配合物的合成、物理化学表征和生物学评估，这些配合物源自巯基乙醛和硫代半卡巴嗪，分别命名为MAT、MAMT和MAPT。通过红外光谱（IR）、核磁共振（NMR）和质谱（mass spectrometry）等分析手段证实了形成了四面体配合物，配位过程由去质子化的硫醇基硫原子和偶氮甲胺氮原子促进。
CRediT作者贡献声明
塞缪尔·迈克尔： 撰写——原始草稿，监督，方法论，概念化。
波尔科迪·杰亚拉曼： 撰写——审稿与编辑。
卡鲁皮亚·阿伦苏奈·库马尔： 验证，资源获取，数据管理。
纳塔拉詹·拉曼： 撰写——原始草稿，监督。
拉马克里希南·贾加纳坦： 软件支持。
塔米尔·塞尔万·西拉姆巴拉桑： 撰写——审稿与编辑。
卡鲁皮亚·纳加拉杰： 撰写——审稿与编辑。
[10], [11], [12], [13], [29]
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢印度泰米尔纳德邦金奈Sivakasi的Standard Fireworks Rajaratnam女子学院（Standard Fireworks Rajaratnam College for Women）和SIMATS提供的计算设施。
N)的形成[20]，[21]。未结合配体的硫酰胺ν(C=S)带被新的振动带取代。
