《Medical Care》：Relationships of SGLT2 inhibition, circulating metabolites, and cancer: A Mendelian randomization study
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本研究旨在阐明钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制对癌症风险的因果影响及其潜在的代谢机制。研究人员利用两样本、两步孟德尔随机化（MR）方法，结合大规模遗传数据和循环代谢物谱，系统评估了SGLT2抑制与12种常见癌症的因果关系，并鉴定出多种循环代谢物（如多不饱和脂肪酸、omega-6脂肪酸、丙酮及特定脂蛋白甘油三酯）在其中起到的部分中介作用。该研究为理解SGLT2抑制剂的长期效应及其代谢途径在癌症发生发展中的作用提供了新的遗传学视角，具有重要的科学意义和潜在的临床参考价值。
癌症是全球面临的重大公共卫生挑战，每年有数百万人因此失去生命。在对抗癌症的漫长探索中，科学家们不断寻找新的突破口，而糖尿病常用药——钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-Glucose Cotransporter 2, SGLT2）抑制剂——近年来进入了研究视野。这类药物通过促进尿糖排泄来降低血糖，其心肾保护作用已得到公认，但它们对癌症到底有何影响，却一直是个充满争议的谜团。一些观察性研究暗示SGLT2抑制剂或许能降低某些癌症的风险，而另一些研究则警告它们可能与特定癌症风险的升高相关。这些相互矛盾的结论，让医生和患者在选择用药时不免心生疑虑。问题的核心在于，传统观察性研究难以摆脱混杂因素和反向因果关系的干扰，无法确证药物与癌症之间是否存在真正的因果关系。与此同时，随着代谢组学的发展，人们认识到代谢失调是癌症的一个标志性特征，而SGLT2抑制剂显著影响着体内的脂质、氨基酸和酮体等代谢物。那么，一个关键的科学问题便浮现出来：SGLT2抑制是否通过调节这些循环代谢物，从而影响癌症风险？为了拨开迷雾，一项名为“Relationships of SGLT2 inhibition, circulating metabolites, and cancer: A Mendelian randomization study”的研究应运而生，并发表在《Medical Care》期刊上。这项研究采用了一种名为孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）的“基因侦探”方法，试图从遗传角度揭示三者之间潜在的因果链条。
为了回答上述问题，研究人员精心设计并采用了几个关键的研究方法。首先，他们运用了两样本孟德尔随机化（Two-Sample MR）框架。该方法的核心是利用与SGLT2抑制密切相关的遗传变异（单核苷酸多态性，SNPs）作为工具变量，来模拟长期SGLT2抑制的暴露效应，从而评估其与多种癌症（数据来源于IEU Open GWAS数据库，样本为欧洲裔人群）之间的因果关系。其次，为了探究代谢物可能扮演的中介角色，研究进一步采用了两步孟德尔随机化（Two-Step MR）设计进行中介分析。第一步，评估SGLT2抑制对168种循环代谢物（数据来自英国生物银行121,000名参与者的核磁共振代谢组学数据）的影响；第二步，评估那些受SGLT2抑制显著影响的代谢物对特定癌症的风险效应。最后，通过计算中介比例，量化了代谢物在SGLT2抑制与癌症关系中所解释的效应比例。为确保结果的稳健性，研究还进行了包括Cochran Q检验（评估异质性）、MR-Egger截距检验（评估多效性）和留一法分析在内的一系列敏感性分析。
3.1. Effects of SGLT2 inhibition on cancer and T2DM
研究人员首先评估了基因预测的SGLT2抑制与癌症风险的关系。结果发现，SGLT2抑制与2型糖尿病（T2DM）风险降低相关（比值比[OR] = 0.453）。更重要的是，研究显示，基因预测的SGLT2抑制与4种癌症风险增加显著相关：肺癌（OR = 10.51）、结直肠癌（OR = 3.28）、皮肤癌（OR = 6.07）和基底细胞癌（OR = 4.09）。相反，它与脑癌风险降低相关（OR = 0.06）。对肺癌、肝癌、食管癌等其他7种癌症则未发现显著关联。敏感性分析支持了这些发现的稳健性。
3.2. Effects of SGLT2 inhibition on circulating metabolites
为了探究潜在的代谢机制，研究评估了SGLT2抑制对168种循环代谢物的影响。结果发现，SGLT2抑制与53种代谢物显著相关（P < .01）。这些代谢物主要涉及氨基酸、胆固醇、磷脂酰胆碱、脂肪酸、酮体、脂蛋白颗粒和甘油三酯（TGs）等大类。其中，40种代谢物与SGLT2抑制呈正相关，13种呈负相关。具体而言，SGLT2抑制增加了小高密度脂蛋白（small HDL）中的胆固醇、胆固醇酯、游离胆固醇、脂蛋白颗粒浓度、磷脂和总脂质，同时降低了极大高密度脂蛋白（very large HDL）中的这些成分。此外，它还升高了多不饱和脂肪酸（PUFAs）、omega-6脂肪酸和单不饱和脂肪酸的水平，但降低了丙酮、丙酮酸等酮体相关代谢物以及柠檬酸盐的水平。
3.3. Metabolites associated with cancer risks
接下来，研究检验了上述53种代谢物与那5种显著相关癌症（肺癌、结直肠癌、皮肤癌、脑癌、基底细胞癌）的关联。他们发现24种代谢物与至少一种癌症显著相关。例如，不饱和度（Degree of unsaturation）与肺癌、结直肠癌和皮肤癌的风险均呈正相关。糖蛋白乙酰基（Glycoprotein acetyls）与肺癌和皮肤癌风险呈负相关。极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）与肺癌和脑癌风险呈负相关。此外，还鉴定出多种特异性关联，如丙酮与皮肤癌风险负相关，多种HDL相关代谢物与结直肠癌风险相关。
3.4. Mediation analysis results
最后，通过中介分析，研究量化了特定代谢物在SGLT2抑制与癌症关系中的中介作用。分析显示，对于结直肠癌，多不饱和脂肪酸（PUFAs）和omega-6脂肪酸分别介导了总效应（SGLT2抑制增加结直肠癌风险）的2.388%和2.131%。对于皮肤癌，丙酮介导了总效应（SGLT2抑制增加皮肤癌风险）的5.127%。对于脑癌，中-高密度脂蛋白甘油三酯（M-HDL triglycerides）、高密度脂蛋白甘油三酯（HDL triglycerides）和极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）分别介导了总效应（SGLT2抑制降低脑癌风险）的2.648%、2.131%和2.095%。然而，对于肺癌，所有候选代谢物的中介效应方向与总效应（增加风险）相反，因此未发现有效的正向中介通路。
这项研究通过孟德尔随机化方法，首次从遗传学角度系统揭示了SGLT2抑制、循环代谢物与多种癌症之间复杂的因果网络。其核心结论在于，基因预测的长期SGLT2抑制可能与肺癌、结直肠癌、皮肤癌和基底细胞癌的风险升高存在因果关系，同时与脑癌风险降低相关。更重要的是，研究鉴定出特定的循环代谢物是这些关联的部分中介者：PUFAs和omega-6脂肪酸部分解释了结直肠癌风险升高的机制；丙酮部分解释了皮肤癌风险升高的机制；而特定脂蛋白（M-HDL, HDL, VLDL）中的甘油三酯则部分解释了脑癌风险降低的保护机制。这些发现将SGLT2抑制的生物学效应与癌症风险的代谢调控通路直接联系起来，为理解这类药物的长期作用提供了全新的视角。尽管中介比例较小（约2%-5%），但它们定量地支持了代谢物在因果链中扮演的角色，提示脂质代谢、酮体代谢等途径可能是SGLT2抑制剂影响癌症风险的重要生物学基础。
该研究的意义重大。首先，它克服了传统观察性研究的局限性，为SGLT2抑制与癌症的因果关系提供了相对可靠的遗传学证据，有助于澄清该领域的长期争议。其次，它创新性地将代谢物纳入分析框架，不仅揭示了关联，更初步阐明了“如何关联”的潜在代谢机制，为后续机制研究指明了方向，例如聚焦于PUFA代谢、酮体利用或脑部脂质转运等具体通路。最后，这些发现具有潜在的临床转化价值。尽管不能直接推翻现有临床用药指南，但它们提示医生和研究人员需要更审慎地关注SGLT2抑制剂的长期、特定癌症风险，并考虑患者个体的代谢特征。同时，鉴定出的代谢物如PUFAs、丙酮等，未来可能作为风险预测的生物标志物或干预靶点。当然，研究也存在局限，如结论主要基于欧洲裔人群、反映的是终生效应而非短期用药效果、以及无法区分不同SGLT2抑制剂亚型或癌症分子亚型的影响。因此，这些发现亟需在不同人群中进行验证，并通过前瞻性临床研究和深入的实验生物学研究来阐明其具体的分子细胞机制。总之，这项研究如同一幅初步绘制的“代谢-癌症”地图，虽然细节有待填充，但已为我们理解SGLT2抑制剂这一广泛使用的药物家族与癌症这一复杂疾病之间的深层联系，开启了重要的探索之门。
