《Frontiers in Nutrition》：Gut microbiota-liver-kidney axis in diabetic kidney disease: mechanistic insights into amino acid metabolism and nutritional intervention strategies targeting natural bioactive compounds
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本综述系统阐述了肠道菌群-肠肝轴作为膳食营养素代谢中枢在糖尿病肾脏疾病（DKD）中的关键作用。文章聚焦于肠道菌群介导的氨基酸代谢与DKD的关联机制，深入探讨了芳香族氨基酸产生蛋白结合型尿毒症毒素（如IS、pCS）、支链氨基酸（BCAAs）通过mTORC1通路诱导胰岛素抵抗及肾损伤的路径，并综述了以肠道菌群-肠肝轴为靶点的天然生物活性化合物（如小檗碱、黄芪多糖）、功能性食品和“药食同源”物质的干预研究进展。最后，文章展望了整合多组学与人工智能的精准营养策略，为DKD的综合管理提供了新范式。
糖尿病肾脏疾病的全球负担与营养代谢枢纽
糖尿病肾脏疾病（DKD）是全球终末期肾脏病的主要病因。随着糖尿病患病率持续攀升，DKD的疾病负担日益加重。其发病机制极为复杂，涉及多种代谢途径的失调。近年来，肠道菌群-肠肝-肾脏轴作为一个关键的代谢枢纽，连接着膳食摄入与DKD的发病及进展，受到广泛关注。肠道菌群作为一个庞大的“代谢器官”，能将膳食成分转化为关键代谢产物，在宿主健康与疾病中扮演着核心角色。
肠道菌群-肠肝轴：膳食营养素代谢的中枢
人体的胃肠道定植着数以万亿计的微生物细胞，构成体内最大的“代谢器官”。饮食结构是塑造肠道菌群组成的最主要环境因素，其影响力超过宿主遗传。长期的高纤维、植物性饮食可促进短链脂肪酸（SCFAs）产生菌的富集，而西方饮食模式（高脂、高糖、低纤维）则会导致肠道微生物多样性下降和肠屏障功能受损。
肠道菌群拥有广泛的代谢能力，可将膳食成分转化为多种生物活性代谢物。其中，膳食纤维的发酵产物SCFAs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）是菌群与宿主代谢交流的核心介质。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，具有维持肠屏障完整性、调节免疫和抑制炎症等多重功能。此外，肠道菌群还参与必需维生素的合成，并通过对胆汁酸的修饰（如脱结合和7α-脱羟基），生成次级胆汁酸，显著改变其物理化学特性和信号传导能力。
门静脉系统建立了肠道与肝脏之间的直接解剖连接，使肝脏成为处理肠道来源物质的“第一站”。SCFAs、微生物代谢物以及可能易位的细菌成分（如脂多糖LPS）通过门静脉进入肝脏。LPS可触发Toll样受体4（TLR4）介导的炎症反应，这一病理过程被称为“代谢性内毒素血症”，是连接肠道菌群失调与代谢性疾病的关键机制。
胆汁酸的肠肝循环是连接肠道和肝脏代谢的核心通路。胆汁酸在促进脂质吸收的同时，也作为重要的代谢调节信号分子，主要通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）来发挥代谢整合功能。肠道FXR激活可诱导成纤维细胞生长因子19（FGF19）的分泌，通过门静脉进入肝脏，反馈抑制胆汁酸合成。
信号调节网络：从肠道稳态到全身代谢
肠道屏障是机体内环境与肠腔内容物之间的选择性通透屏障。肠屏障功能障碍（“肠漏”）是DKD的一个特征，其特征是细菌代谢物和毒素（特别是LPS）向体循环的易位增加。高脂饮食是诱导肠屏障功能障碍的主要因素。SCFAs，尤其是丁酸盐，对肠屏障具有保护作用，可作为结肠细胞的优选能量底物，促进上皮细胞增殖分化，并增强紧密连接蛋白的表达。
SCFAs作为游离脂肪酸受体2/3（FFAR2/3）的天然配体，可刺激肠内分泌细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），通过肠-脑轴调节食欲和能量摄入。同时，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）发挥表观遗传调控作用，影响免疫细胞分化，例如丁酸盐可促进调节性T细胞（Tregs）的分化。
膳食氨基酸的肠道菌群代谢及其与糖尿病肾脏疾病的关联
DKD患者表现出明显的肠道菌群失调，其特征是有益共生菌减少，而产生尿毒症毒素的细菌增多。膳食蛋白质作为肠道菌群的关键营养底物，其摄入量和来源显著影响肠道微生物组成和代谢活性。
芳香族氨基酸代谢与尿毒症毒素
色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸等芳香族氨基酸的微生物代谢产物——酚类和吲哚类化合物，在肝脏中经过硫酸化或葡糖醛酸化后进入体循环，成为蛋白结合型尿毒症毒素的主要来源。
硫酸吲哚酚（IS）是最具代表性的蛋白结合型尿毒症毒素之一，由色氨酸经肠道菌群代谢产生吲哚，再经肝脏硫酸化形成。IS在血液循环中约90%与白蛋白结合，主要通过肾脏近端小管的有机阴离子转运蛋白（OAT1和OAT3）分泌和排泄。由于其高蛋白结合特性，IS难以通过透析有效清除，随着肾功能下降会逐渐累积。IS的肾毒性机制包括：通过OAT1/3介导的细胞摄取诱导细胞凋亡和坏死；增加氧化应激；上调转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，促进肌成纤维细胞转化和纤维化。IS还能上调信号转导和转录激活因子3（STAT3）的磷酸化，参与间质炎症和肾纤维化。此外，IS作为配体可激活芳香烃受体（AhR）。研究表明，AhR作为尿毒症毒素受体，可促进肾脏衰老和纤维化。
硫酸对甲酚（pCS）是另一种重要的蛋白结合型尿毒症毒素，由酪氨酸和苯丙氨酸经厌氧菌降解产生对甲酚，再经肝脏硫酸化或葡糖醛酸化形成。pCS的肾毒性机制主要涉及通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶诱导氧化应激，引发炎症反应，并促进肾纤维化。
苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）是近年来备受关注的肠道菌群依赖性代谢物，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险密切相关，主要通过增强血小板反应性和血栓形成的机制发挥作用。PAGln也是慢性肾脏病（CKD）中常见的毒素，在CKD患者中显著积累，与全因死亡率和心血管疾病相关。
支链氨基酸代谢与糖尿病肾脏疾病
支链氨基酸（BCAAs），包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，约占膳食蛋白质的15%–20%。流行病学研究一致表明，循环BCAA水平升高与胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）风险增加密切相关。其机制假说包括：持续高BCAA水平通过激活雷帕霉素复合物1（mTORC1）导致胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号传导；BCAA分解代谢缺陷导致代谢中间体积累，引起线粒体功能障碍和氧化应激。
BCAAs与mTOR信号通路的相互作用在DKD肾小球损伤中扮演重要角色。BCAA超载可激活mTOR通路，同时抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）细胞内通路，导致IR。mTOR也是抑制肾小管上皮细胞自噬的关键因子。研究表明，DKD的进展与氨基酸代谢受损有关，高水平的L-亮氨酸和异亮氨酸在区分DKD与T2DM方面显示出较高的诊断能力。
含硫氨基酸代谢与肾脏保护
含硫氨基酸（蛋氨酸和半胱氨酸）在维持氧化还原平衡和产生保护性气体信号分子方面起关键作用。氢硫化氢（H2S）是第三种气体信号分子，在肾脏生理和病理过程中扮演重要角色。H2S可通过多种机制改善糖尿病肾损伤：减轻高糖诱导的氧化应激并激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路；通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号发挥抗炎作用；通过阻断丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路减少肾小球系膜细胞增殖；以及抑制肾素-血管紧张素系统活性。
然而，在蛋氨酸向半胱氨酸的转化过程中，中间代谢产物同型半胱氨酸（Hcy）的积累则有害。高同型半胱氨酸血症（HHcy）与心血管疾病风险增加密切相关，可通过对氧化应激、内质网应激、抑制一氧化氮（NO）产生和诱导炎症反应等多条途径损伤内皮细胞。HHcy在DKD患者中极为常见，且患病率随肾功能下降而增加。
靶向肠道菌群-肠肝轴的营养干预策略
传统的DKD营养管理主要侧重于单一营养素干预。随着对疾病发病机制认识的深入，研究人员日益认识到从单一营养素方法转向整体膳食模式调整的重要性。
富含植物性食物、膳食纤维和植物化学物质的膳食模式不仅改善血糖控制，还能通过调节肠道菌群、减少尿毒症毒素生成和增强抗氧化防御等多种机制发挥肾脏保护作用。动物实验表明，膳食纤维可通过促进SCFAs产生菌增殖、激活G蛋白偶联受体GPR43和GPR109A信号通路、抑制高糖诱导的氧化应激和NF-κB炎症信号，从而延缓DKD进展。
天然生物活性化合物和功能性食品的研究已成为DKD营养干预领域的热点。植物来源的生物活性物质，包括多酚、多糖、皂苷和生物碱等，已被证明具有调节肠道菌群、改善肠屏障、减少炎症因子释放和抗氧化等多种生物活性。中医药在DKD治疗中积累了丰富经验，传统方剂和天然活性单体可通过多靶点、多通路的整体调节改善DKD患者的临床症状。
益生菌和益生元作为调节肠道菌群的营养干预方法，在DKD管理中显示出良好的应用前景。随机对照试验和荟萃分析结果表明，补充益生菌可显著改善DKD患者的糖脂代谢、减轻肾功能损害、降低炎症和氧化应激水平。粪便微生物群移植（FMT）作为一种新兴的菌群重建策略，在DKD动物模型中也显示出潜在的治疗价值。
未来展望：迈向精准营养
未来的管理策略将利用精准营养，借助多组学和人工智能，根据个体菌群谱设计个性化的饮食干预措施，为结合传统疗法的DKD综合护理提供新范式。通过整合基础研究和临床证据，靶向肠道菌群-肠肝轴的干预策略有望为DKD的预防和治疗开辟新途径。
