综述：滋养层铁死亡在复发性流产中的机制、生物标志物及其治疗意义

《Tissue and Cell》：Mechanism, biomarkers, and therapeutic significance of trophoblastic ferroptosis in recurrent miscarriage

　　刘秀丽 | 苏芬梅
内蒙古自治区鄂尔多斯理工学院医学系，鄂尔多斯017010，中国

**摘要**
复发性流产（RM）影响着1-2%的育龄妇女，给她们带来了巨大的身体、心理和经济负担，其中高达50%的病例原因不明。本文阐述了滋养层铁死亡（一种依赖铁的调控性细胞死亡途径）在RM发病机制中的作用。这种死亡途径以脂质过氧化、GSH耗竭和线粒体功能障碍为特征。在母胎界面，铁的稳态通过转铁蛋白受体1（TfR1）、二价金属转运蛋白1（DMT1）和FPN等转运蛋白进行严格调控，但失调会导致滋养层局部铁过载，这种情况会因缺氧、炎症和代谢因素而加剧。典型的机制包括GPX4失活、ACSL4介导的脂质过氧化以及通过Fenton反应产生的ROS积累。滋养层特有的适应性变化包括通过lnc-HZ06/HIF1α-SUMO/NCOA4轴驱动的铁蛋白吞噬作用、血红素代谢紊乱以及细胞因子（如TNF-α/IL-1β）的放大。孕酮缺乏和母亲肥胖等内分泌因素会进一步增加细胞对铁死亡的敏感性。生物标志物包括循环中的标志物（如升高的铁蛋白和MDA水平；降低的GPX4水平）、胎盘中的标志物（如升高的ACSL4水平和线粒体萎缩），以及组学衍生的标志物（如TP53等转录组枢纽和Ox-PEs脂质组标志物）。来自队列研究和实验模型（如缺氧诱导的小鼠流产）的临床证据表明，铁死亡与滋养层侵袭失败和免疫失调（如NK细胞过度激活和NLRP3炎症小体）有关。治疗策略包括使用铁螯合剂（去铁胺）、抗氧化剂（铁 Statin-1、α-硫辛酸）和调节剂（elabela、ALKBH5）。未来的研究方向将侧重于开发针对滋养层的特异性抑制剂、进行纵向生物标志物验证、整合多组学数据，并基于铁表型制定个性化治疗方案。针对铁死亡的研究为缓解RM和改善妊娠结局提供了新的途径。

**引言**
复发性流产（RM）定义为在妊娠20周之前连续发生三次或以上流产，是全球范围内一个重要的健康问题，影响了大约1-2%的育龄妇女。据估计，全球每年发生2300万例流产，相当于每分钟约44例，而在某些人群中，RM占这些病例的约15%。这种情况不仅对母亲的健康造成严重影响，还通过增加心血管疾病、中风和焦虑抑郁等心理健康问题的风险带来长期健康负担。临床数据显示，RM患者后续妊娠的风险增加，如早产、胎儿生长受限和先兆子痫（PE），通常需要密集的医疗干预。心理上的影响也非常显著，研究表明这些夫妇中创伤后应激障碍、悲伤和关系紧张的发生率较高。从经济角度来看，直接医疗费用以及生产力下降带来的间接损失加剧了社会影响，尤其是在专门护理资源有限的低收入和中等收入国家。尽管生殖医学取得了进展，但仍有高达50%的RM病例原因不明，这凸显了深入探讨其潜在病理生理机制的必要性（Quenby等人，2021；Coomarasamy等人，2021；Farquharson等人，2005；Tong等人，2024；Aventin等人，2025）。新兴研究强调了调控性细胞死亡（RCD）途径在维持妊娠稳态中的关键作用，以及其在各种产科疾病中的失调。RCD包括多种程序性细胞死亡过程，如凋亡、自噬、坏死性凋亡和铁死亡，这些过程在母胎界面协调细胞更新。在正常妊娠中，适度的凋亡和自噬有助于滋养层分化、侵入蜕膜并重塑螺旋动脉，从而确保胎盘得到充分灌注和免疫耐受（Alishvandi等人，2025）。例如，蜕膜免疫细胞中的凋亡可防止母亲对胎儿的排斥反应，而自噬则支持抗病毒防御并使巨噬细胞向抗炎表型极化。然而，在PE、宫内生长受限和妊娠糖尿病等情况下，过度的RCD会破坏这些过程：凋亡增加会损害滋养层侵袭能力，过度活跃的自噬会抑制增殖，而坏死性凋亡/铁死亡会通过细胞因子释放（如IL-1β）引发炎症级联反应。在RM中，异常的RCD通过改变蜕膜化和免疫平衡导致着床失败和胚胎丢失，有证据表明不同途径之间存在相互作用，加剧氧化应激和组织损伤（Chen等人，2024a；Kasture等人，2021a；Stringer等人，2023；Kn?fler等人，2019；Ding等人，2020）。

**RCD途径的比较**
不同RCD途径在RM发病机制中起着不同的作用（表1）。虽然凋亡对于滋养层更新和合胞体形成是必要的，但过量时会造成损害，导致侵袭能力下降和胚胎吸收增加。坏死性凋亡和铁死亡主要通过膜破裂和细胞因子释放（如IL-1β、IL-18）引发促炎反应，从而加剧母胎界面的免疫失调。自噬在轻度压力下有助于维持稳态，但在过度激活时会导致细胞丢失。相比之下，铁死亡是一种依赖铁的RCD形式，其特征是脂质过氧化、GSH耗竭和线粒体萎缩，且不涉及caspase。它由滋养层中的局部铁过载和氧化应激触发，通常与其他途径通过共同的ROS和炎症信号（如TNF-α/NF-κB）协同作用。最新研究表明，铁死亡可能在不明原因的RM中起主要作用（通过直接导致滋养层死亡和血管重塑），或在缺氧或炎症存在的情况下作为次要因素加重病情（Chen等人，2024b；Khodaei等人，2025a）。

**铁依赖性细胞死亡机制**
在RCD机制中，特别是铁死亡因其对铁介导的脂质过氧化的独特依赖性而在滋养层生物学中受到关注。铁死亡的特点是活性铁（Fe2?）的积累，这种铁会催化Fenton反应生成活性氧（ROS），导致细胞膜中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）过氧化和随后的膜破裂。滋养层对胎盘形成至关重要，由于高表达铁转运蛋白（如转铁蛋白受体TFRC）和脂质代谢酶（如ACSL4、LPCAT3）以及丰富的PUFAs，因此特别容易受到影响。关键调节因子包括GSH过氧化物酶4（GPX4），它利用GSH减轻脂质过氧化物；以及磷脂酶A2 VI，它水解过氧化的磷脂。妊娠早期常见的缺氧会通过下调GPX4并促进核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白吞噬作用来加剧铁死亡，从而导致铁过载。在胎盘模型中，铁死亡会引起膜起泡和线粒体功能障碍等形态变化，影响滋养层融合和侵袭，而这些过程对血管重塑至关重要（Dixon等人，2012；Beharier等人，2021；Stockwell，2022；Beharier等人，2020a；Kajiwara等人，2022a）。

**理解滋养层铁失调如何导致RM发病机制的知识空白**
尽管RM患者的系统铁水平可能正常或偏低，但蜕膜基质细胞（DSCs）和滋养层中的局部铁积累——由于FPN表达减少和输出受阻——会促进铁死亡，这表现为脂质ROS和MDA水平升高以及绒毛组织中GSH/GPX4水平下降。缺氧通过长链非编码RNA反馈循环增强HIF1α的SUMO化和NCOA4转录，从而加剧铁死亡和细胞死亡。此外，表观遗传调节因子如ALKBH5上调铁蛋白轻链（FTL）以调节铁死亡抗性，但在RM中这一途径受到破坏，导致炎症和相关分子模式的改变以及巨噬细胞极化的失衡。环境因素（如毒素）会进一步加重铁稳态紊乱，但与反复流产之间的机制联系仍需进一步探索（Khodaei等人，2025b；Tian等人，2024a；Sun等人，2023a；Qin等人，2024；Zhang等人，2020）。本文旨在阐明滋养层铁失调和铁死亡如何导致RM的机制，以识别新的治疗靶点（如铁死亡抑制剂和铁调节剂），从而改善受影响妊娠的临床结局（Xing等人，2024；He等人，2022）。

**母胎界面的铁稳态**
母胎界面的铁稳态是一个精细调节的过程，对妊娠期间胎儿的生长和发育至关重要。胎盘是母体向胎儿输送铁的主要通道，它能够适应母体铁水平的波动，确保铁的充足供应同时防止过载。该系统的失调，尤其是在胎盘的关键细胞成分——滋养层中，会导致依赖铁的细胞死亡途径（如铁死亡）。

**滋养层铁死亡的机制**
滋养层铁死亡是一种依赖铁的调控性细胞死亡途径，是复发性流产（RM）的关键机制。其特征是铁介导的脂质过氧化过度，这会破坏胎盘发育和母胎界面的完整性。铁死亡与其他形式的调控性细胞死亡（如凋亡或坏死性凋亡）不同，因为它依赖于铁催化的活性氧（ROS）生成、谷胱甘肽（GSH）耗竭。

**铁依赖性死亡的生物标志物**
铁依赖性细胞死亡的生物标志物，特别是铁死亡，为RM的病理生理机制提供了重要见解，有助于早期诊断、风险分层和针对性干预。铁死亡以铁介导的脂质过氧化和线粒体功能障碍为特征，会破坏滋养层功能和蜕膜稳态，从而导致妊娠丢失。循环中的、组织特异性的和组学衍生的标志物反映了系统性的铁失调、氧化应激。

**临床和病理生理证据**
新兴的临床和病理生理数据强调了铁依赖性细胞死亡（特别是铁死亡）在RM中的作用，其中失调的铁代谢和氧化应激会导致滋养层功能障碍和免疫紊乱。观察性研究揭示了系统和局部的铁失衡，而实验模型阐明了机制途径，将免疫失调视为铁死亡损害的放大器。这些证据表明铁死亡在RM中起着关键作用。

**针对滋养层铁死亡的治疗策略**
铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡形式，已成为PE、RM和胎儿生长受限等产科疾病中滋养层功能障碍的关键因素（Beharier等人，2021；Jiang等人，2021）。由于母胎转移带来的高铁暴露和缺氧-再氧合引起的氧化应激，滋养层特别容易受到影响（Sun等人，2023a）。本节探讨了铁死亡标志物在RM中的诊断和预后价值。

**未来方向**
滋养层中的铁死亡为预防RM及相关并发症提供了新的治疗前景，新兴策略侧重于靶向抑制、生物标志物验证、组学驱动的见解和个性化干预（Khodaei等人，2025b；Zhang等人，2023）。随着研究的进展，优先考虑针对滋养层的方法可以减少脱靶效应，而整合多维数据可能实现早期检测和个性化治疗（Qin等人）。

**结论**
RM仍然是生殖医学中的一个复杂挑战，其中滋养层中的铁依赖性铁死亡被认为是导致不明原因病例的关键机制。本文综合了证据，表明母胎界面铁稳态的失调（表现为Fe2?积累过多、脂质过氧化和抗氧化剂耗竭）会损害滋养层侵袭、螺旋动脉重塑和免疫耐受，最终导致胚胎丢失。关键途径包括GPX4/GSH...

**伦理批准和参与同意**
本工作得到了DC2500000858号资助的支持。

**作者贡献声明**
刘秀丽：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
苏芬梅：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、项目管理、概念构思。

**利益冲突**
作者声明没有利益冲突。