《Tissue and Cell》：Cell-free regenerative therapies for female infertility: The emerging role of mesenchymal stem cell secretome
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迪巴·加塞米（Diba Ghasemi）| 玛丽亚姆·加赫雷马尼-纳萨布（Maryam Ghahremani-Nasab）| 阿博尔法兹尔·巴尔泽加里（Abolfazl Barzegari）| 阿齐泽·法什巴夫·哈利利（Azizeh Farshbaf Khalili）| 阿齐泽·
迪巴·加塞米（Diba Ghasemi）| 玛丽亚姆·加赫雷马尼-纳萨布（Maryam Ghahremani-Nasab）| 阿博尔法兹尔·巴尔泽加里（Abolfazl Barzegari）| 阿齐泽·法什巴夫·哈利利（Azizeh Farshbaf Khalili）| 阿齐泽·拉赫马尼·德尔·巴赫沙耶什（Azizeh Rahmani Del Bakhshayesh）
伊朗大不里士医科大学干细胞与再生医学创新中心
摘要
背景
女性生殖系统疾病是不孕的主要原因之一，影响着全球数百万女性，并导致严重的情绪和社会问题。尽管医学领域取得了进展，但目前的治疗方法在恢复正常生殖功能方面仍存在局限性，尤其是在涉及激素失衡、复杂组织损伤或原因不明的不孕情况下。这些局限性凸显了迫切需要创新和更有效的治疗策略来解决女性不孕的根本原因。
正文
再生医学的最新进展表明，基于干细胞的疗法，特别是利用间充质干细胞的疗法，可能为解决不孕问题带来新的希望。然而，直接细胞疗法在人体内存在显著局限性。因此，无细胞方法（如使用间充质干细胞分泌的因子）作为有前景的替代方案受到了关注。这些干细胞的分泌组（包括细胞因子、微小RNA、细胞外囊泡和其他生物活性分子）在调节细胞生长、迁移和新血管形成等关键生物过程中起着重要作用。这些特性对于治疗子宫内膜异位症和卵巢功能障碍等与不孕密切相关的疾病尤为重要。本文综述了评估间充质干细胞无细胞疗法在女性不孕治疗中的安全性和疗效的临床前研究。
结论
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但目前支持将无细胞疗法用于人类不孕的临床证据仍然有限，且此类证据仍在不断积累。本文强调了间充质干细胞分泌组在治疗女性不孕方面的治疗潜力，并强调需要进一步设计良好的临床研究以将其纳入标准临床实践。
引言
不孕是一个全球性的重大问题，定义为在持续六个月的无保护性性行为后仍无法实现临床妊娠（Vander Borght和Wyns，2018年；Ghasemi等人，2023年）。世界各地夫妇面临的不孕问题通常归因于女性生殖系统疾病（Inhorn和Patrizio，2015年）。不孕可能导致严重的情绪困扰、社会污名化以及经济负担，从而对心理健康产生负面影响。许多不孕病例，尤其是继发性不孕，是可以预防的，这意味着未来发生的概率可以显著降低（Mori等人，2024年）。特别是在卵巢方面，由于其复杂的结构和功能，任何调节紊乱都可能导致不孕（Ghasemi等人，2023年；Esfandyari等人，2020年）。
治疗女性不孕的传统方法包括促排卵、外科干预、体外受精（IVF）、宫腔内人工授精（IUI）和辅助生殖技术（ART），以及药物治疗。然而，这些方法对于由遗传因素引起的配子缺陷等复杂不孕病例可能不够有效，因此需要更新和更有效的策略（Ghasemi等人，2023年；Cucinella等人，2024a；Gahremani-Nasab等人，2025年；Rahmani Del Bakhshayesh等人，2023年）。
基于细胞的疗法，包括干细胞移植，在再生医学中显示出巨大潜力，旨在恢复受损细胞、组织或器官的正常功能（Ghahremani-Nasab等人，2020年）。在这种背景下，细胞疗法通过注射、移植或植入等方式将改良后的细胞引入体内以预防或治疗疾病。这些疗法可以使用干细胞或其他类型的细胞，单独或联合使用（Aly，2020年），并在治疗子宫内膜异位症和卵巢功能障碍方面显示出巨大潜力，这两种情况都与不孕密切相关。除了生殖医学之外，细胞疗法还在探索用于其他疾病，如自身免疫性疾病、神经系统疾病以及软骨修复等再生应用（Naji等人，2013年；Squillaro等人，2016年；Galipeau和Sensébé，2018年；Zhang，2018年；Hu等人，2018年）。
间充质干细胞（MSCs）是这一领域中的关键细胞类型，它们能够分化为多种细胞类型。MSCs具有特定的表面标志物（CD105、CD73、CD90和MHC I类）和粘附特性（Bacakova等人，2018年；Dominici等人，2006年）。它们可以从多种组织中获取，包括骨髓（BM-MSCs）、脐带（UC-MSCs）、胎盘（P-MSCs）、羊水（AF-MSCs）、月经血（Men-MSCs）、皮肤（S-MSCs）和脂肪组织（AD-MSCs）（Polonio等人，2021年；Hou等人，2025年）。这种多功能性使MSCs成为开发有效基于细胞疗法的研究重点。
除了基于细胞的疗法外，无细胞疗法，特别是涉及MSC分泌组的疗法，也作为有前景的替代方案出现。这些方法具有多个优势，包括降低免疫排斥风险、减少肿瘤形成和最小化病原体传播。MSC衍生的分泌组利用细胞释放的生物活性因子来影响生物功能，引导内源性和前体细胞向损伤区域迁移，促进增殖、迁移、血管生成和细胞凋亡等过程（Chou等人，2023年；Zhao等人，2019a）。这些效应有助于组织再生、免疫调节和减少炎症，所有这些都对恢复生殖功能至关重要。
一种有前景的无细胞方法利用了从MSCs中提取的条件培养基。该培养基含有分泌蛋白、细胞因子、微小RNA、细胞外囊泡（EVs）和代谢产物（Chou等人，2023年）。这些成分不仅有助于治疗不孕，还有助于疾病预测和诊断，以及调节受代谢、免疫和药理途径影响的生理过程（Pittenger等人，2019年）。临床前研究评估了MSC分泌组在女性不孕模型中的恢复潜力，包括卵巢功能衰竭、阿谢曼综合征和卵巢储备减少（Zhang等人，2021年；Zhao等人，2023a）。结果表明，MSC分泌组可以恢复卵巢功能、增强子宫内膜接受性并促进血管生成，最终改善生殖结果。在这些模型中的安全性评估显示副作用很小，支持MSC分泌组在临床应用中的可行性。需要进一步研究以阐明确切机制并优化临床使用方法。
本文旨在总结评估无细胞疗法安全性的临床前研究，并强调MSC分泌组在治疗女性不孕方面的治疗潜力。
章节摘录
女性不孕的常见原因及常规疗法
生育问题可能导致妊娠结局不佳和妊娠率降低（Vander Borght和Wyns，2018年；Ghasemi等人，2023年）。在这种情况下，女性卵泡发育受损与生殖系统疾病密切相关（Chauvin，2025年）。例如，40岁以下患有原发性卵巢功能不全的女性由于卵巢加速老化而面临更高的不孕风险（Vander Borght和Wyns，2018年；Jiao等人，2021年）。
用于不孕症的细胞和无细胞疗法
基于细胞的疗法，尤其是间充质干细胞（MSC）移植，在再生医学中至关重要，因为它们可以通过细胞间信号传导影响组织修复。这些效应主要是由这些细胞分泌的各种生物活性分子引起的。越来越多的证据表明，干细胞治疗在解决不孕问题和恢复生育能力方面起着重要作用（Zhao等人，2019b）。
挑战与未来展望
间充质干细胞分泌组因其再生特性和在储存过程中功能损失较小的潜力而成为一种有前景的治疗策略（Su等人，2019年）。虽然MSC分泌物被认为是多种医学应用中的宝贵生物制品，但仍需进一步研究以充分了解其固有局限性和潜在副作用（Malvicini等人，2022年；Monakova等人，2022年）。尽管已有令人鼓舞的结果
结论
本综述表明，包括MSC衍生的外泌体在内的EVs作为治疗不孕症的新方法显示出潜力，尽管在临床应用中存在障碍。此外，通过基因操纵干细胞以产生具有特定功能的外泌体，从而调节干细胞的分泌，可能会为开发基于外泌体的治疗方法提供突破性方法。
CRediT作者贡献声明
迪巴·加塞米（Diba Ghasemi）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。玛丽亚姆·加赫雷马尼-纳萨布（Maryam Ghahremani-Nasab）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。阿齐泽·拉赫马尼·德尔·巴赫沙耶什（Azizeh Rahmani Del Bakhshayesh）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。阿博尔法兹尔·巴尔泽加里（Abolfazl Barzegari）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。阿齐泽·法什巴夫·哈利利（Azizeh Farshbaf Khalili）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。
手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写综述文章期间，作者使用了Grammarly和ChatGPT进行语言优化、语法编辑以及提高整体清晰度和可读性。在这些干预之后，作者仔细审查并根据需要编辑了所有内容，并对发表文章的内容承担全部责任。所有智力内容、文献综述、批判性分析和写作均为作者本人的工作。
