《Tissue and Cell》：Targeting Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis: The Protective Role of Desloratadine against Vancomycin-Induced Testicular Toxicity via the SIRT1/Nrf2/NF-κB Axis
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Sallwa M. Alshehre|Naeem F Qusty|Bayan T. Bokhari|Bodour S. Rajab|Saad Alghamdi|Anmar Khan|Abdullah A. Saati|Medhat Taha沙特阿拉伯麦加乌姆阿尔库拉大学应用医学科
Sallwa M. Alshehre|Naeem F Qusty|Bayan T. Bokhari|Bodour S. Rajab|Saad Alghamdi|Anmar Khan|Abdullah A. Saati|Medhat Taha
沙特阿拉伯麦加乌姆阿尔库拉大学应用医学科学学院临床实验室科学系，邮编21955
摘要
背景
万古霉素（VCM）是一种常用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的糖肽类抗生素，但已被发现具有睾丸毒性和影响男性生育能力的作用。本研究探讨了非镇静抗组胺药地氯雷他定（DES）对大鼠因VCM引起的睾丸损伤的保护作用。
方法：将成年雄性白化大鼠分为四组：对照组、仅使用DES组、仅使用VCM组以及同时使用VCM和DES组。通过激素检测、精子分析、组织学评分和分子评估来研究生殖功能、氧化应激、炎症和细胞凋亡情况。
结果：VCM的使用导致血清睾酮水平显著下降，而FSH和LH水平显著升高，表明垂体-性腺轴受到干扰。精子活力下降，异常和死亡精子的数量增加。组织学分析显示生精小管发生退化，PCNA表达减少，表明精子生成能力受损。VCM还提高了丙二醛（MDA）水平，并抑制了抗氧化酶（包括SOD、CAT、GPx和谷胱甘肽GSH）的活性，同时下调了Nrf2和HO-1的表达。炎症标志物（NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β）水平升高。细胞凋亡相关蛋白（如P53、Bax和caspase-3）表达增加，而Bcl-2表达减少。值得注意的是，联合使用DES可以逆转这些不良影响，恢复激素平衡，改善精子质量，并增强睾丸结构。此外，DES还上调了AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/sirtuin 1（SIRT1）/PGC-1α信号通路，这与Nrf2/HO-1的激活及NF-κB介导的炎症和P53驱动的细胞凋亡抑制有关。
引言
半个多世纪以来，糖肽类抗生素（如万古霉素VCM）对于治疗严重的革兰氏阳性感染（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）至关重要（Elyasi等人，2012年；Sahin等人，2006年）。尽管VCM具有临床实用性，但它会引起明显的肾毒性和耳毒性（Rocha等人，2002年）。最新研究表明，VCM还会通过氧化应激、炎症和睾丸组织中的细胞凋亡影响男性生殖功能，而这一方面的研究相对较少（Akarsu等人，2024年；Naidu等人，2021年）。其机制包括诱导活性氧（ROS）过量产生、消耗抗氧化剂（如谷胱甘肽）以及引发线粒体功能障碍，从而导致生殖细胞死亡和精子质量下降（Yu等人，2022年；Zhou等人，2019年）。最近的研究发现表明，VCM引起的生殖毒性涉及关键生存途径（如SIRT1、AMPK和NF-κB）的失调（Bojang等人，2024年）。然而，目前尚无临床批准的药物可用于预防抗生素引起的生殖腺毒性，这凸显了安全有效的保护策略的迫切需求。
一些抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸、褪黑素）在临床前研究中显示出潜力，但由于生物利用度低、半衰期短或安全性问题而面临转化应用的限制（Aitken & Roman，2008年）。因此，重新利用具有成熟安全性和良好药代动力学的已批准药物是一种可行的方法。地氯雷他定（DES）是一种广泛用于治疗过敏性鼻炎的非镇静抗组胺药，具有已证实的抗氧化和抗炎作用，包括抑制IL-6、IL-8和NF-κB的激活（Zhang和Li，2020年；Ma等人，2021年）。与许多实验性药物不同，DES具有较高的口服生物利用度、较长的消除半衰期，且几乎不产生镇静或心脏毒性（Geha & Meltzer，2001年）。尽管如此，DES尚未被评估其在预防抗生素引起的生殖腺毒性方面的效果。
SIRT1是一种依赖于NAD?的去乙酰化酶，在调节AMPK介导的能量平衡、Nrf2/HO-1驱动的抗氧化防御以及NF-κB介导的炎症中起关键作用（Wang等人，2011年；Gu等人，2020年）。SIRT1的激活可以保护生殖细胞免受氧化损伤和细胞凋亡，而其失调与男性不育有关（Bell等人，2014年）。鉴于DES能够调节这些信号通路上的氧化和炎症过程，我们假设DES可以通过激活SIRT1/AMPK/Nrf2/HO-1通路并抑制NF-κB介导的炎症和细胞凋亡来减轻VCM引起的睾丸损伤。
因此，本研究旨在：（1）评估DES对VCM引起的睾丸毒性的保护作用；（2）确定这种保护作用是否与SIRT1/AMPK/Nrf2-HO-1通路的激活以及NF-κB介导的炎症和细胞凋亡的抑制有关。我们假设DES能够恢复氧化还原平衡，增强线粒体信号传导，并减少VCM暴露后的睾丸中生殖细胞的凋亡。
部分摘录
实验动物
本研究共纳入了40只体重在200–220克的雄性白化大鼠。实验动物在标准实验室条件下饲养：12小时光照/黑暗周期，环境温度保持在25±1°C，相对湿度为50%，食物和水可自由摄取。所有实验操作均遵循ARRIVE指南，并符合1986年英国《动物（科学程序）法案》及欧盟指令2010/63/EU的相关规定。
DES对VCM引起的垂体-性腺轴变化的影响
在第8天，VCM处理组的血清睾酮、FSH和LH水平出现显著变化。腹腔注射VCM后，睾酮水平显著下降（p<0.001），而FSH和LH水平分别升高11.26倍、3.66倍和3.11倍。相比之下，联合使用VCM和DES的组对这些轴参数也表现出显著调节作用（p<0.001）。
讨论
VCM是治疗MRSA感染的标准药物（Naidu等人，2022年），但其使用与多种器官功能障碍相关，包括男性生殖系统（Alshehri等人，2023年；Mehanna等人，2022年；Kucukler等人，2020年）。因此，本研究通过生化、组织病理学和精子学分析评估了DES对VCM引起的睾丸毒性的保护作用。
最新研究表明，VCM的使用确实会导致...
结论
本研究证实，VCM通过干扰激素水平、增加氧化应激和引发睾丸组织炎症来损害男性生殖健康。DES通过恢复激素平衡、提高抗氧化酶活性、降低炎症细胞因子水平以及抑制细胞凋亡信号传导，有效对抗了这些不良影响。其保护作用与AMPK/SIRT1通路的激活有关，该通路被认为对...
伦理声明
所有实验方案均获得了沙特阿拉伯麦加乌姆阿尔库拉大学科学研究伦理委员会的批准，批准编号为HAPO-02-K-012-2025-05-2782
未引用的参考文献
(Blanco-Rodríguez和Martínez-García，1998年；Lu等人，2024年；Sadowska-Woda等人，2010年；Taha等人，2022年)
资金来源
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。
CRediT作者贡献声明
Anmar Khan：数据整理。Abdullah A. Saati：初稿撰写。Bodour S. Rajab：实验设计。Saad Alghamdi：撰写与编辑。Bayan T. Bokhari：方法学设计。Sallwa M. Alshehre：方法学设计。Naeem F Qusty：撰写与编辑。Medhat Taha：初稿撰写、数据整理及概念构思。
