综述：由DAMPs和PAMPs驱动的巨噬细胞活化在肾脏损伤中的作用

《Tissue and Cell》：DAMPs and PAMPs driven macrophage activation in kidney injury

　　

李嘉辉|吴竹军|李婉婷|吕春音|王莉|谭瑞志

中国泸州西南医科大学中西医学融合学院，646000

摘要

肾炎症和纤维化是多种急性和慢性肾脏疾病进展的关键病理过程，包括多囊肾病、高血压性肾硬化和IgA肾病。这一病理过程的关键机制始于巨噬细胞表面的模式识别受体（PRRs）感知并结合与宿主损伤和外来病原体相关的分子模式（DAMPs和PAMPs）。本文全面详细介绍了DAMP/PAMP介导的巨噬细胞激活如何引发肾损伤。我们阐明了巨噬细胞极化的机制、经典和非经典炎症小体的组装及其随后的焦亡细胞死亡过程，这些过程共同放大了炎症级联反应并促进了纤维化。此外，我们还强调了新型DAMPs和PAMPs在特定肾脏疾病中的作用。最后，我们综合讨论了通过使用PRR拮抗剂、炎症小体抑制剂和巨噬细胞极化调节剂在多个层面上针对这一途径的治疗潜力，提出这些策略作为减轻肾炎症和纤维化进展的有希望的方法。

引言

组织损伤后炎症的启动涉及两种分子模式的识别：来自微生物的病原体相关分子模式（PAMPs）以及细胞应激或组织损伤期间产生的内源性损伤相关分子模式（DAMPs）。这些分子模式被模式识别受体（PRRs）识别，从而引发一系列炎症信号通路（Wada和Makino，2016；Wilhelm等人，2017；Zhou等人，2020）。这是Matzinger提出的“危险假说”的核心概念，该假说扩展了Janeway的免疫识别模型。该理论认为，先天免疫系统不仅被外源性PAMPs激活，还被来自受损或死亡细胞的内源性危险信号（DAMPs）激活。DAMPs引发的警报机制与PAMPs引发的机制类似（Janeway，1989；Matzinger，1994；Rosin和Okusa，2011）。先天免疫的异常激活和这些模式介导的过度炎症反应可能导致多种疾病的发病，并引发严重的后遗症。典型的DAMPs包括HMGB1、ATP、S100蛋白、线粒体DNA（mtDNA）、组蛋白、热休克蛋白70（HSP70）、晚期糖基化终产物（AGEs）和无细胞DNA（cfDNA），而常见的PAMPs包括脂多糖（LPS）、CpG DNA、酰化肽、病毒RNA和鞭毛蛋白。

越来越多的证据表明，DAMPs和PAMPs在多个器官系统的疾病病理生理学中起着重要作用。在心血管系统中，PAMPs和DAMPs上调单核细胞中组织因子的表达和活性（Pawlinski等人，2010；Rivers等人，1975）。此外，它们还增强血小板聚集，从而促进血管内血栓形成（McDonald等人，2010）。值得注意的是，DAMPs还可以诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，促进免疫血栓形成，在严重情况下可能发展为弥漫性血管内凝血（DIC）（Ito，2014）。在败血症中，PAMPs和DAMPs通过诱导心肌细胞损伤或死亡直接导致心肌功能障碍（Kakihana等人，2016）。在特发性肺纤维化（IPF）的进展过程中，升高的DAMPs水平通常与PAMPs协同作用，调节细胞行为并加速纤维化进程（Plante-Bordeneuve等人，2021）。此外，在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发展过程中，来自受损肝细胞的内源性DAMPs以及通过肠肝循环渗透的肠道来源的PAMPs共同作用，引发肝脏炎症反应，加重脂肪性肝炎，并可能导致终末期肝病（Henao-Mejia等人，2012；Hundertmark等人，2018；Miura等人，2010）。在骨骼疾病中，炎症是公认的病理驱动因素。研究表明，成骨细胞的焦亡可能是骨质疏松症发病的关键因素，PAMPs和DAMPs在启动所需的炎症和焦亡信号传导中起着重要作用；因此，它们对骨骼疾病进展的贡献值得关注（Saxena等人，2021）。

慢性肾病（CKD）影响全球约10%的人口，对全球健康和经济稳定构成重大威胁（Humphreys，2018；Wang等人，2018a）。CKD可能由多种初始损伤引起，包括糖尿病肾病、IgA肾病、肾小球肾炎和狼疮性肾炎。目前缺乏有效阻止CKD进展的疗法，这在很大程度上是由于对其病理和分子驱动因素的理解不足（Huang等人，2019）。急性肾损伤（AKI）是一种临床综合征，其特征是高发病率和死亡率，由多种原因引起，包括肾毒性暴露、缺血-再灌注损伤（IRI）、重大外科手术、败血症、糖尿病和高血压。大量证据表明，AKI是CKD进展至终末期肾病（ESKD）的关键风险因素。ESKD的管理通常需要依赖肾替代疗法，这对维持患者生存至关重要（Agborbesong等人，2022；Tan等人，2019）。AKI和CKD的发病机制涉及先天免疫和适应性免疫反应的复杂激活和相互作用（Rosin和Okusa，2011）。作为主要的防御屏障，先天免疫系统在特定分子模式（即PAMPs和DAMPs，如高迁移率盒1（HMGB1）蛋白和三磷酸腺苷（ATP））的作用下被激活，这些分子来自死亡或受损细胞（Diaz-Ricart等人，2020；Rock等人，2010）。越来越多的研究表明，PAMPs和DAMPs通过激活PRRs（特别是Toll样受体（TLRs）和炎症小体，在巨噬细胞中引发强烈的炎症反应。这种巨噬细胞激活现在被认为是介导肾驻留细胞损伤、促进肾炎症并在各种肾脏疾病中驱动免疫病理的关键机制（Anders和Schaefer，2014；DeWolf等人，2022；Wang等人，2021a；Wang等人，2022b）。本综述旨在阐明DAMPs和PAMPs诱导的巨噬细胞激活参与肾损伤进展的内部机制，并将讨论这一途径中的新兴治疗靶点，旨在为未来的肾脏病学基础和临床研究提供有效参考。

章节片段

肾脏疾病中DAMPs和PAMPs的激活

PAMPs和DAMPs分别来源于微生物和宿主细胞大分子，是进化上保守的分子。在生理条件下，大多数PAMPs和DAMPs局限于结构完整的微生物或细胞内。例如，含有N-甲酰甲硫氨酸的蛋白质在微生物细胞质和完整的线粒体中大量存在，但通过宿主的甲酰肽受体感知能力较弱，直到被蛋白酶切割后才能被识别。

PAMPs和DAMPs在肾脏疾病中诱导巨噬细胞激活

越来越多的证据表明，先天免疫和适应性免疫在肾脏疾病的发病机制中起着核心作用，涉及多种免疫细胞类型，包括巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和树突状细胞（Cao等人，2015）。在这些细胞中，巨噬细胞在疾病肾脏中显著增加，并与AKI、CKD和肾小球肾炎等肾脏疾病中的肾炎症和损伤密切相关。

DAMPs和PAMPs激活巨噬细胞并促进细胞因子的分泌

巨噬细胞在各种炎症相关的肾脏疾病中普遍存在，并逐渐被认为是肾脏炎症条件下招募的主要或主导的炎症细胞亚群。例如，在急性肾小球肾炎、IgA肾病、系统性红斑狼疮和肾移植等肾脏疾病中，都记录到了显著的巨噬细胞浸润（Duffield，2010）。然而，

慢性肾病中DAMPs和PAMPs对巨噬细胞的激活

肾脏纤维化是肾损伤和炎症的常见病理结果，这与巨噬细胞浸润密切相关（Liu，2024）。巨噬细胞极化为促炎（M1）或抗炎（M2）表型由局部微环境决定。这些表型分别加剧或缓解肾损伤和炎症，从而直接或间接影响纤维化的程度。

其他疾病中新型PAMPs和DAMPs的类型和功能

近年来，逐渐发现了新的DAMPs，包括辛醛、低分子量透明质酸（LMW HA）、含有额外结构域A（EDA）的纤维连接蛋白（FN+EDA）异构体、ADP、过氧化还原蛋白1（Prdx1）等。这些分子在病理条件下释放或修饰，可以引发一系列病理变化。研究表明，辛醛和Prdx1可以激活NLRP3炎症小体，从而促进疾病进展（He等人，2019）。

针对DAMP和PAMP通路在肾炎症和纤维化中的治疗潜力

通过针对DAMPs和PAMPs来调节巨噬细胞激活是一种有前景的治疗策略，可用于治疗肾炎症和纤维化。当前的研究已经确定了几个可以通过治疗手段调节的特定信号通路，以减轻肾损伤并促进修复。

对各种肾脏疾病模型的体内研究表明，多种小分子化合物和中药制剂通过靶向这些通路具有显著的治疗效果。

结论与展望

最近对肾脏疾病中炎症机制的理解进展，特别是由DAMPs和PAMPs触发的巨噬细胞介导的反应，显著加深了我们对肾炎症分子基础的认知。在包括DN、AKI、CKD和其他进行性肾病在内的多种病理情况下，先天免疫通路的持续激活会增加肾脏负担并加速疾病进展。然而，仅仅减少巨噬细胞数量

CRediT作者贡献声明

谭瑞志：撰写与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金获取、概念构思。吴竹军：软件使用、资源管理、方法论。李婉婷：软件使用、数据管理。吕春音：验证、方法论。王莉：撰写与编辑、监督、资源管理、项目协调。李嘉辉：撰写与编辑、原始草稿撰写、可视化、软件使用、资源管理、方法论、数据管理。

资金

本研究得到了四川省科技计划（2025ZNSFSC0616）、西南医科大学大学生创新培训计划（2025288）和泸州市科技计划（2025JYJ001）的支持。

利益冲突声明

作者声明本研究在没有任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。