牛磺酸通过抑制氧化应激、NF-κB/Caspase-3的激活以及促纤维化信号通路，对微塑料引起的肾毒性具有保护作用

《Tissue and Cell》：Protective effects of taurine against microplastic-induced nephrotoxicity through suppression of oxidative stress, NF-κB/Caspase-3 activation, and pro-fibrotic signaling

　　雅斯米娜·M·阿卜杜勒-哈基姆（Yasmina M. Abd-Elhakim）| 巴德里亚·S·阿洛塔伊比（Badriyah S. Alotaibi）| 艾哈迈德·E·诺雷丁（Ahmed E. Noreldin）| 塔雷克·卡米斯（Tarek Khamis）| 萨伊德·阿伊德·阿尔托拜蒂（Saed Ayidh Althobaiti）| 马尔瓦·M·莫娜（Marwa M. Mona）| 拉万·阿尔塔利希（Rawan Altalhi）| 卢金·A·埃萨（Lujin A. Essa）| 纳瓦尔·阿尔苏巴伊（Nawal Alsubaie）| 阿曼尼·阿卜杜勒-拉赫曼·穆罕默德（Amany Abdel-Rahman Mohamed）
埃及扎加齐格大学（Zagazig University）兽医学院法医学与毒理学系，邮编44519

**摘要**
微塑料（MPs）污染已成为一个全球性关注的问题，因为它可能对人类和动物健康产生潜在影响。在这项为期60天的研究中，雄性瑞士小鼠被暴露于聚苯乙烯微塑料（Ps-MPs；10 mg/kg 体重），并评估了牛磺酸（Tau；200 mg/kg 体重）的保护效果，特别关注肾功能、氧化应激、炎症、细胞凋亡、纤维化和基因表达。Ps-MPs的暴露显著破坏了肾脏功能，表现为总蛋白减少以及血清肌酐、尿素和尿酸水平升高。肾脏匀浆分析显示脂质过氧化增强，表现为丙二醛含量增加，同时抗氧化防御机制（过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）受到抑制。基因表达谱分析显示促炎因子、细胞凋亡因子和纤维化因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子-β1和固醇调节元件结合蛋白-1）显著上调，而代谢和抗氧化调节因子（过氧化物酶体增殖激活受体α、AMP激活蛋白激酶和sirtuin 1）则下调。免疫组化分析进一步显示肾脏组织中Caspase-3和核因子κB的免疫表达增加，表明细胞凋亡和炎症加剧。组织化学染色显示使用Masson三色染色法可见明显的胶原沉积，周期性酸-希夫染色法证实了Ps-MPs引起的肾脏纤维化和结构损伤。牛磺酸补充有效对抗了这些由Ps-MPs引起的改变，恢复了血清生化参数，重建了抗氧化平衡，抑制了炎症、细胞凋亡和纤维化信号通路，并使胶原分布和肾脏组织结构恢复正常。这些结果表明，牛磺酸补充可能是一种有前景的治疗剂，可用于减轻Ps-MPs引起的肾毒性。

**引言**
由于塑料的价格实惠、灵活性和广泛用途，它们已成为商业和消费品中的必需材料（Wang等人，2021a）。从1950年到2015年，全球初级塑料产量超过了80亿吨，预计到2050年将增加到330亿吨（Geyer等人，2017）。然而，大规模生产和塑料的广泛使用，加上废物管理不足，导致了塑料污染的加剧，现在被认为是全球环境威胁（Borrelle等人，2020）。微塑料（MPs），无论是故意制造的还是在较大塑料材料破碎和降解过程中产生的，都被认为是最普遍的塑料污染形式（Koelmans等人，2019）。微塑料，特别是聚苯乙烯（Ps-MPs），广泛分布于各种环境介质中，包括海洋和淡水系统、土壤以及大气环境（Bianco等人，2020；Chang等人，2023；Lee等人，2023；Thompson，2019）。人类可以通过摄入、吸入和皮肤接触暴露于Ps-MPs（Emenike等人，2023）。其中，摄入被认为是主要途径，因为已在饮用水、海鲜和其他多种食品中检测到MPs（Kadac-Czapska等人，2024）。它们可以通过水生生物进入食物链，并逐渐在更高营养级积累，最终到达人类（Eze等人，2024）。此外，MPs存在于室内和室外空气中，导致吸入暴露（Dewika等人，2023）。尽管Ps-MPs也可以通过不同机制穿透皮肤，但其对皮肤的潜在健康影响仍知之甚少（Kadac-Czapska等人，2025）。暴露于Ps-MPs可导致人体各种组织的氧化应激和炎症（Li等人，2023）。因此，暴露于Ps-MPs与一系列不良影响有关，包括男性生殖能力受损（Gao等人，2024）、代谢紊乱（Wei等人，2025）、伤口愈合延迟（Shen等人，2025）和肝脏疾病（Liu等人，2024；Shi等人，2025）。在易受Ps-MPs毒性的器官中，肾脏最近受到关注，因为它在过滤、排泄和代谢调节中起着核心作用（Xiong等人，2023b；Xu等人，2024）。Ps-MPs与肾细胞中的线粒体功能障碍、自噬和炎症有关，在小鼠肾脏和人类HK-2细胞中积累（Wang等人，2021b）。摄入不同大小的Ps-MPs还会促进小鼠的肾功能障碍、氧化应激、炎症和纤维化（Xiong等人，2023a）。最近，Liang等人（2024）证明Ps-MPs通过破坏肠道屏障完整性和激活肾脏C5a/C5aR通路引起小鼠肾脏损伤，从而强调了肠道-肾脏轴在Ps-MPs介导的肾毒性中的关键作用。此外，Ps-MPs导致显著的剂量依赖性组织病理学改变，包括肾小管炎症、肾小管水肿和正常肾脏结构的破坏（Beegam等人，2026；Chakraborty和Pal，2025）。越来越多的证据表明，Ps-MPs可能通过多种生物学途径发挥肾毒性作用，导致肾脏结构和功能损伤。Ps-MPs诱导的肾毒性的关键机制之一涉及氧化应激和炎症的诱导（Hong等人，2024）。MP暴露已被证明会增加活性氧（ROS）的生成并上调炎症介质，从而破坏氧化还原平衡（Chen等人，2025）。持续的氧化应激随后激活下游信号通路，包括转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad通路，促进细胞外基质重塑、肾脏纤维化，最终导致不可逆的肾脏损伤（Xiong等人，2025）。在这方面，Ps-MPs暴露与小鼠模型肾脏组织中核因子κB（NF-κB）信号通路的显著激活有关（Akbar等人，2024；Beegam等人，2026），伴随促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达增加（Ahmad等人，2023）。此外，Ye等人（2026）的最新研究表明，Ps-MPs通过触发NF-κB和TGF-β信号通路促进透明细胞肾细胞癌的进展。此外，Ps-MPs引起的氧化应激还导致线粒体功能障碍和细胞凋亡通路的启动，表现为促凋亡基因（如Caspase-3和Bax）的上调，以及抗凋亡基因Bcl-2的下调（Ehsan等人，2023；Ijaz等人，2024）。

牛磺酸（Tau）是一种含硫氨基酸，因其细胞保护特性而被广泛研究，并且其显著的肾保护潜力越来越受到认可（Verma等人，2025）。研究表明，牛磺酸对多种形式的肾脏疾病具有保护作用，包括慢性肾衰竭、糖尿病肾病、肾小球肾炎和急性肾损伤（Chesney等人，2010）。在各种肾脏损伤模型中，牛磺酸显示出减轻氧化应激和炎症的能力，这是肾脏功能障碍和组织损伤的关键机制（Abd-Elhakim等人，2020；Ghanim等人，2022）。牛磺酸发挥肾保护作用的主要机制之一是其强大的抗氧化能力。牛磺酸能有效清除ROS并增强内源性抗氧化酶的活性，从而维持肾脏组织的氧化还原平衡（Heidari等人，2019）。在糖尿病肾病模型中，牛磺酸补充减少了氧化应激并改善了肾功能（Das和Sil，2012）。此外，在硫代乙酰胺诱导的肾损伤中，牛磺酸治疗提高了超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，同时降低了脂质过氧化的关键指标丙二醛（MDA）（Ghanim等人，2022）。除了抗氧化特性外，牛磺酸还通过下调导致肾脏损伤的关键促炎细胞因子和信号通路表现出强烈的抗炎作用（Ma等人，2022）。例如，在硫代乙酰胺诱导的肾毒性中，牛磺酸抑制了NF-κB和TNF-α的激活（Ghanim等人，2022）。多项研究证实，NF-κB和TNF-α是炎症反应的核心介质（Alzahrani等人，2025b；Hayat等人，2024；Mitchell和Carmody，2018）。在糖尿病肾病中，牛磺酸同样减少了IL-6、TNF-α和IL-1β的表达，从而减轻了炎症损伤并改善了整体肾功能（Ural等人，2023）。尽管牛磺酸的肾保护作用已被证实，但其对Ps-MPs引起的肾毒性的潜在保护作用尚未得到探索。瑞士白化小鼠因其肾脏生理学特征明确、对肾毒性和代谢损伤的反应可重复性以及与人类的遗传和生理相似性而被广泛用于肾脏疾病研究（Eddy等人，2012；Hosszu等人，2021）。基于牛磺酸的上述生物学活性，我们假设牛磺酸补充可能通过调节相互关联的氧化应激、炎症（NF-κB）、细胞凋亡（Caspase-3）和纤维化信号通路来减轻Ps-MPs引起的肾脏损伤。因此，本研究首次设计用于探讨牛磺酸对抗Ps-MPs引起的肾毒性的保护潜力。为了验证这一假设，暴露于Ps-MPs和/或牛磺酸的小鼠接受了全面的生化、组织病理学、免疫组化和分子分析。

**化合物和实验动物**
牛磺酸（纯度98%）购自Alfa Chemistry公司（地址：101–5 Colin Dr, Holbrook, NY 11741, USA；目录编号：ACM107357–5）。本研究中使用的Ps-MPs的制备和表征遵循了我们之前出版物中描述的方案（Eskandrani等人，2025）。简而言之，Ps-MPs是通过悬浮聚合技术合成的。其物理化学性质通过衰减全反射傅里叶变换红外光谱法进行了验证。

**肾功能和蛋白质谱**
如表2所示，与对照组相比，Ps-MPs暴露导致总蛋白显著下降（-6.3%），而肌酐（+25.2%）、尿素（+34.6%）和尿酸（+30.7%）升高（P < 0.05）。与牛磺酸联合治疗显著使这些参数恢复正常，接近对照值（P < 0.05）。不同实验组之间的血清白蛋白、球蛋白和A/G比值没有显著变化。

**肾脏中的抗氧化酶活性和脂质过氧化**
如图1A-C所示，暴露于Ps-MPs 60天后，血清肌酐、尿素和尿酸水平显著升高，总蛋白浓度下降。最近也有类似的研究记录了Ps-MPs暴露导致的肾脏损伤产物升高（Inaku等人，2025；Liang等人，2024）。同样，暴露于Ps纳米塑料的雄性Wistar大鼠的血清总蛋白水平也显著下降。

**讨论**
本研究表明，暴露于Ps-MPs与肾脏功能显著受损有关，表现为血清肌酐、尿素和尿酸水平显著升高，总蛋白浓度下降。类似的肾脏损伤产物升高也在其他研究中观察到（Inaku等人，2025；Liang等人，2024）。

**局限性和未来展望**
尽管本研究提供了宝贵的见解，但仍需承认几个局限性。首先，虽然小鼠模型为研究Ps-MPs诱导的毒性机制提供了受控系统，但由于物种在生理学、代谢和暴露动态方面的差异，将这些发现直接外推到人类时应谨慎。另一个局限性是，本研究未直接评估Ps-MPs的积累或定位。

**结论**
总体而言，生化、分子和组织病理学发现表明，Ps-MPs引起的肾毒性可能源于多因素机制，涉及氧化应激、炎症、细胞凋亡、脂质代谢紊乱和纤维化重塑。值得注意的是，牛磺酸补充有效缓解了这些改变，突显了其广谱的肾保护潜力。牛磺酸的保护作用可能源于其清除ROS的能力，调节氧化还原敏感性。

**作者贡献声明**
雅斯米娜·M·阿卜杜勒-哈基姆（Yasmina M. Abd-Elhakim）：概念化、方法学、资源、研究、数据管理、可视化、初稿撰写。
巴德里亚·S·阿洛塔伊比（Badriyah S. Alotaibi）：概念化、资源、软件、正式分析、撰写、审阅和编辑。
艾哈迈德·E·诺雷丁（Ahmed E. Noreldin）：概念化、方法学、可视化、撰写、审阅和编辑。
塔雷克·卡米斯（Tarek Khamis）：概念化、方法学、研究、软件、正式分析、撰写、审阅和编辑。
萨伊德·阿伊德·阿尔托拜蒂（Saed Ayidh Althobaiti）：同意参与（不适用）。

**出版同意**
不适用。

**伦理批准**
所有涉及动物的程序均获得了埃及扎加齐格大学兽医学院伦理委员会的批准（批准编号：ZU-IACUC/2/F/33/2025）。该研究遵循了1986年英国《动物（科学程序）法》、2010/63/EU关于用于科学目的的动物保护指令以及国家研究委员会制定的《实验室动物护理和使用指南》的原则。

**写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的情况**
在准备这项工作时，我们使用了ChatGPT来提高可读性和语言表达。使用该工具后，我们对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。

**利益冲突声明**
作者声明没有利益冲突。

**致谢**
感谢沙特阿拉伯利雅得Nourah bint Abdulrahman大学的研究支持项目（项目编号：PNURSP2026R73）。