年龄较小预示着接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎儿童中HBsAg消失率更高：一项系统评价和荟萃分析

《Infectious Diseases & Immunity》：Younger age predicts increased HBsAg loss in children with chronic hepatitis B on antiviral therapy: A systematic review and meta-analysis

　　**摘要（通俗语言总结）**
**背景：** 越来越多的证据表明，早期开始抗病毒治疗可以促进患有慢性乙型肝炎（CHB）的幼儿获得更好的治疗反应，包括功能性治愈。然而，关于这些儿童抗病毒治疗的临床反应的研究仍然有限。本研究旨在探讨开始抗病毒治疗时的年龄与儿童乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失之间的关系。

**方法：** 我们系统地搜索了五个电子数据库并回顾了相关研究，然后对CHB儿童的治疗反应进行了双臂和单臂荟萃分析，以探讨基线年龄对治疗反应的影响。最后，根据CHB的不同临床阶段、治疗方案和观察终点，还进行了亚组分析，以寻找治疗过程中的可能影响因素。主要结果是HBsAg的消失。

**结果：** 本系统评价和荟萃分析共纳入了18项研究，涉及2,459名CHB儿童。1-7岁的CHB儿童比8-18岁的儿童表现出更好的治疗反应（比值比：HBsAg消失，5.584 [4.069–7.664]；HBV DNA抑制，1.946 [1.356–2.793]；乙型肝炎e抗原[HBeAg]消失，2.369 [1.612–3.482]；HBeAg血清转化，3.094 [2.196–4.360]；HBsAg血清转化，4.970 [1.503–16.439]），尤其是在免疫清除阶段的CHB儿童中。1-7岁与8-18岁儿童的HBV DNA抑制、HBeAg消失、HBeAg血清转化、HBsAg消失和HBsAg血清转化的合并率分别为85.7% vs 71.2%（P > 0.05）、74.4% vs 52.0%（P < 0.01）、70.6% vs 38.9%（P < 0.01）、54.5% vs 18.8%（P < 0.001）和62.0% vs 17.5%（P < 0.05）。

**结论：** 开始抗病毒治疗的基线年龄与CHB儿童的HBsAg消失有关。由于所有可用数据均来自观察性研究，我们的发现需要通过进一步的多队列随机对照试验来验证。

**注册：** 本研究已在PROSPERO（CRD42024483967）注册。

**通俗语言总结：**
这项系统评价和荟萃分析研究了开始抗病毒治疗的年龄是否会影响慢性乙型肝炎（CHB）儿童的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失。在包括2,459名儿童的18项研究中，1-7岁接受治疗的儿童比8-18岁接受治疗的儿童有显著更好的结果。较年幼的儿童HBsAg消失的概率更高（比值比5.584 [4.069–7.664]），HBsAg消失的合并率（54.5% vs 18.8%）和HBsAg血清转化的合并率（62.0% vs 17.5%）也更高。这种益处在免疫清除阶段尤为明显。由于所有数据均为观察性数据，这些发现需要在多队列随机对照试验中得到验证。

**常见问题解答：**
1. **引言：** 乙型肝炎病毒（HBV）感染是急性或慢性肝病的主要原因，可能导致相关发病率和死亡率，对全球儿童来说仍然是一个严峻的挑战。据估计，每年有约200万例新的HBV感染病例发生在5岁以下儿童中，其中大部分发生在婴儿和幼儿中。[1] 2018年，中国约有600万名15岁以下儿童乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈阳性。[2] 根据现有研究，HBV感染的慢性化风险与年龄有关：在婴儿期感染时达到90%，1-5岁儿童为20%-30%，而成人仅为约5%。[3–6] 此外，患有慢性乙型肝炎（CHB）的儿童比成人面临更大的长期生命威胁并发症风险，如肝硬化和肝细胞癌（HCC），其终生死于肝硬化或HCC的风险分别为40%。[7,8]
根据先前的研究，年龄也是影响HBV感染结果和疾病进展的关键因素，无论是否接受治疗。只有3%-5%的CHB儿童在成年前会发展为肝硬化，而HCC的发生率分别为0.01%-0.03%。[9,10] 但在成人患者中，这些数字分别上升至8%-20%和2%-5%。[11–13] 由于HBV暴露时间较短、预期寿命较长以及如果实现功能性治愈可以预防水平传播，儿童成为理想的治疗对象，应尽早开始治疗。功能性治愈的特征是HBsAg的消失、丙氨酸氨基转移酶（ALT）的正常化以及停药后HBV DNA无法检测到，这在成人CHB患者中难以实现。[14,15] 相比之下，新兴研究表明儿童是实现功能性治愈的理想对象。先前的研究表明，早期接受HBV感染的儿童抗病毒治疗后，HBsAg消失和乙型肝炎e抗原（HBeAg）清除的累积率更高。[16,17] Jonas等人和Choe等人发现，分别有5.8%和20%的儿童在接受核苷（NAs）治疗后实现了HBsAg的消失。值得注意的是，所有实现HBsAg消失的儿童年龄均在6岁及以下，[17,18] 这表明年幼的儿童对治疗反应更好。最近，Wu等人[19]指出，与7-17岁组相比，1-3岁组和4-6岁组实现HBsAg消失的可能性分别高5.9倍和3.1倍。然而，两项队列研究[20,21]发现，接受干扰素-α（IFN-α）治疗的幼儿和青少年的HBsAg消失率没有统计学差异。鉴于现有研究的矛盾结果，尚未进行系统评价和荟萃分析来比较不同治疗开始年龄（1-18岁）的CHB儿童的治疗反应，这些儿童处于免疫耐受（IT）阶段（ALT水平正常；无肝脏炎症迹象或轻度纤维化[22]）和免疫清除（IC）阶段（ALT水平持续异常或反复异常，或肝脏组织病理学显示炎症性坏死，伴或不伴纤维化[22]）。此外，CHB儿童开始抗病毒治疗的年龄与功能性治愈之间的关系仍存在争议。为了解决这一争议，我们进行了本次荟萃分析，以研究治疗开始年龄与儿童临床疗效之间的关系，并评估儿童的总体治疗反应，为CHB儿童的临床实践提供更多证据。

**2. 方法：**
2.1. **注册：** 本研究已在PROSPERO网站（CRD42024483967，https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/#myprospero）注册，并遵循系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南（表S1，https://links.lww.com/IDI/A68）进行。
2.2. **搜索策略：** 搜索了以下数据库以找到潜在的符合条件的研究：Cochrane图书馆、Web of Science、PubMed和中国国家知识基础设施（CNKI）、Wanfang（表S2，https://links.lww.com/IDI/A68），使用以下医学主题词（MeSH）和自由搜索词：儿童、HBV、治疗结果、治疗反应和抗病毒治疗。此外，我们还筛选了相关评论和符合条件的研究中的所有参考文献，以进一步寻找潜在文章。符合条件的文章限于截至2024年9月发表的英文和中文期刊文章。
2.3. **资格标准和研究选择：** 合格的文章必须满足以下条件：（1）包括1-18岁的HBV感染儿童；（2）接受抗病毒治疗的儿童；（3）分别报告1-7岁或8-18岁CHB儿童的至少一种治疗反应（HBV DNA抑制、HBeAg消失/血清转化、HBsAg消失/血清转化）。我们没有对时间或研究持续时间设置限制。排除了评论、病例报告或会议摘要，以及关注同一队列的研究。使用Endnote X9去除重复项。两名研究人员首先筛选出版物的标题和摘要以缩小文献范围，然后独立审查全文以确定符合条件的研究。在筛选过程中出现的任何分歧由其他研究人员解决。
2.4. **数据提取：** HBsAg消失是主要结果。次要结果指标包括HBV DNA抑制、HBeAg消失/血清转化和HBsAg血清转化。我们提取了以下数据：出版物信息、第一作者、研究类型、研究地点、样本量、治疗方案、年龄、基线ALT水平、基线HBV DNA水平、治疗方案以及治疗开始后的随访时间、治疗反应（包括HBV DNA抑制、HBeAg消失/血清转化和HBsAg消失/血清转化）。数据由两名研究人员使用Excel电子表格独立提取。
2.5. **偏倚评估：** 使用Joanna Briggs Institute（JBI）清单[24]评估队列研究的偏倚，主要从以下方面：（1）纳入人群的来源和特征；（2）暴露和结果的测量；（3）是否有足够的随访时间；（4）混杂偏倚的管理；（5）是否采用了适当的统计分析方法。采用Cochrane偏倚工具评估随机对照试验（RCT）的偏倚，[25] 包括选择偏倚、性能偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他偏倚，将研究偏倚风险分为低风险、高风险和不确定风险三个等级。两名审查员独立评估了纳入研究的质量，分歧由第三名审查员解决。
2.6. **统计分析：** 首先，根据纳入研究的设计，计算了治疗开始年龄对治疗反应的比值比（OR）和95%置信区间（1-7岁 vs 8-18岁），以评估年龄对治疗反应的影响。其次，为了扩大样本量以确认基线年龄对治疗反应的影响，分别总结了1-7岁和8-18岁CHB儿童的合并治疗反应。如果研究间异质性较低，我们使用固定模型计算合并治疗反应；如果异质性较高，则选择随机模型。按治疗方案进行亚组分析，包括IFN-α单药治疗、NA单药治疗、IFN-α和NA联合治疗；HBV感染阶段，包括IT和IC；以及终点，包括治疗结束（EOT）和随访结束（EOF）。我们使用Egger回归截距测试评估研究间的发表偏倚[26]，并使用trim-and-fill方法寻找可能的缺失研究。此外，我们还计算了I2值以评估总体和亚组内的异质性。[27,28] 25%、50%和75%的值分别表示低、中度和高度异质性。最后，为了探索结果的稳定性，通过移除一项纳入研究进行了敏感性分析。所有统计分析均使用Comprehensive Meta-Analysis（CMA）版本3.0（Biostat，Englewood，NJ，USA）和staSA-64进行，P值大于0.05被视为具有统计学意义。

**3. 结果：**
3.1. **研究搜索和选择：** 文献搜索和选择的过程如图1所示。最初从数据库中检索到4,756项研究，去除重复项后剩余4,469项。经过初步的标题和摘要筛选后，有108项研究进行了全文评估。其中3篇文章的研究队列有重叠，我们仅保留了报告了7岁以下儿童治疗反应的最全面的数据集。此外，我们排除了2项涉及成人病例的研究，[29,30] 3项涉及婴儿病例的研究，[31–33] 2项使用危险比（HR）作为效应大小的研究，[34,35] 以及80项未报告1-7岁或8-18岁儿童治疗反应的研究。最终，有18项研究（共2,459名患者）被纳入本系统评价和荟萃分析。
3.2. **纳入研究的特征：** 共纳入18项研究，包括3项RCT和15项队列研究。大多数研究（71%）在中国进行，其中6项（35%）[36–40]采用单臂设计（表1）。纳入研究的样本量从22到372名HBV感染儿童不等，两项研究涉及IT阶段的儿童。[37,41] 15项研究[16–21,37–39,41–46]同时报告了1-7岁和8-18岁儿童的治疗反应，3项研究[36,40,47]仅报告了1-7岁或8-18岁儿童的治疗反应。抗病毒治疗方案各不相同，但大多数使用IFN-α或聚乙二醇化干扰素-α-2a（Peg-IFN-α-2a），剂量分别为每周104 μg/m2和每周3-6 MU/m2。拉米夫定（LAM）的剂量为每天3 mg/kg，恩替卡韦（ETV）的剂量为0.03 mg/kg或0.015 mg/kg。随访时间从0年到13年不等。在所有研究中，分别有16项、15项、12项和7项报告了治疗后的HBsAg消失、HBeAg消失/血清转化、HBV DNA水平和ALT正常化的数据。所包含研究的详细抗病毒治疗、治疗反应和安全性概况见补充表S3、S4，链接：https://links.lww.com/IDI/A68。表1 - 18篇纳入文献的特征。向左或向右滚动可查看完整表格。

| 研究 | 地点 | 研究设计 | 研究持续时间 | 组别 | 病例数 | 年龄（岁） | 男性比例（%） | 基线ALT（U/L） | 基线HBV DNA（log10 IU/mL） |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Xiaoli Wu-2023, 中国[19] | 回顾性队列 | 2013–2022 | IFN-α/Peg-IFN-α，伴或不伴ETV | 139 | 2.08 ± 0.07 | 90 (64.7) | 57.60 (33.10, 92.30) | 6.86 ± 0.11 | 79 | 4.81 ± 0.10 | 51 (64.6) | 51.00 (24.90, 98.20) | 6.15 ± 0.21 | 88 | 9.75 ± 0.23 | 59 (67.0) | 54.80 (24.60, 106.40) | 6.20 ± 0.30 |
| Min Zhang-2023, 中国[42] | 回顾性队列 | 2014–2021 | IFN-α，伴或不伴NAs | 372 | 4.60 (2.68, 8.22) | 239 (64.2) | 120.00 (83.97, 212.00) | 7.65 (7.00, 8.23) |
| Jing Li-2023, 中国[41] | 回顾性队列 | 2014–2021 | IFN-α，伴或不伴NAs | 32 | 3.35 (2.77, 5.53) | 18 (56.3) | 43.00 (38.75, 49.00) | 7.99 (7.60, 8.55) | 对照组 | 16 | 5.15 (3.60, 9.25) | 10 (62.5) | 39.00 (21.25, 50.25) | 8.53 (8.16, 8.66) |
| Huimin Wang-2022, 中国[45] | 回顾性队列 | 2014–2019 | Peg-IFN-α | 13 | 7.08 ± 4.17 | 8 (61.5) | (3.65 ± 2.52) × ULN | 6.99 ± 1.33 | ETV | 19 | 7.20 ± 3.44 | 15 (78.9) | (4.63 ± 2.77) × ULN | 7.56 ± 0.62 | 对照组 | 14 | 5.41 ± 3.42 | 10 (71.4) | (3.18 ± 2.44) × ULN | 7.77 ± 0.90 |
| Yi He-2022, 中国[43] | 队列 | 2013–2020 | Peg-IFN-α | 26 | 8.01 ± 3.97 | 16 (61.5) | (3.38 ± 2.24) × ULN | 7.38 ± 1.15 | ETV | 44 | 6.92 ± 4.00 | 27 (61.4) | (4.95 ± 3.97) × ULN | 7.46 ± 1.03 |
| Jing Pan-2021, 中国[36] | 队列 | 2012–2018 | IFN-α，伴或不伴LAM | 236 | 2.79 ± 1.51 | 131 (55.5) | 无数据 | 无数据 |
| Limin Wang-2021, 中国[16] | 回顾性队列 | 2002–2018 | IFN-α | 316 | 11 (6.75,14.00) | 223 (70.57) | 101 (61, 334) | 6.17 (4.42, 7.85) | 对照组 | 95 | 12 (75.80, 14.00) | 71 (74.74) | 127 (58, 326) | 6.51 (4.13, 8.06) |
| Shishu Zhu-2019, 中国[46] | RCT | 2014–2015 | IFN-α + LAM | 46 | 7.30 ± 4.00 | 30 (65.2) | 41.20 ± 14.10 | (2.9 ± 5.9) × 108 IU/mL | 对照组 | 23 | 7.40 ± 3.90 | 13 (59.1) | 40.40 ± 15.60 | (2.6 ± 2.4) × 108 IU/mL |
| Huimin Fan-2019, 中国[20] | 回顾性队列 | 无数据 | IFN-α | 21 | 6.00 (3.00‐17.00)a | 无数据 | 126 (103–197)e | 1.37 (7.17–9.70)f × 107 IU/mL | 对照组 | 20 | 6.50 (3.00‐17.00)a | 无数据 | 369 (226–872)e | 2.07 (2.37–10.9)f × 107 IU/mL |
| Stefan Wirth-2018, 多中心[21] | RCT | 2011–2014 | Peg-IFN-α | 101 | 10.41 ± 4.57 | 64 (63) | (2.78 ± 2.48) × ULN | 对照组 | 50 | 11.20 ± 5.01 | 32 (64) | (2.89 ± 2.00) × ULN | 8.06 ± 0.99 |
| Shishu Zhu-2016, 中国[40] | 回顾性队列 | 2006–2013 | IFN-α，伴或不伴LAM | 293 | 3.00 (1.00-7.00)a | 190 (64.8) | 128 ± 183 | 6.4 × 107 (6.41 × 103–5.98 × 109 IU/mL) b |
| Maureen M. Jonas-2015, 多中心[18] | RCT | 2010–2013 | ETV | 120 | 10.50 ± 0.45b | 78 (65) | 107.10 ± 5.39b | 8.14 ± 0.09 | 对照组 | 60 | 10.80 ± 0.62b | 31 (51.7) | 94.40 ± 12.27b | 7.96 ± 0.13 a |
| Yunhua Liu-2015, 中国[44] | 队列 | 2008–2011 | Peg-IFN-α | 17 | 3.69 ± 1.49 | 8 (47.0) | 61.82 ± 31.73 | Peg-IFN-α | 14 | 12.80 ± 2.58 | 8 (57.1) | 86.21 ± 67.02 | 6.16 ± 1.41 |
| Suk Jin Hong-2013, 韩国[38] | 队列 | 1999–2005 | LAM | 81 | 11.50 (0.80-20.00)c | 58 (71.6) | 211.0 ± 207.3 | 276.1 ± 117.4 pg/mL |
| Zunren Huang-2008, 中国[47] | 回顾性队列 | 2004–2005 | IFN-α/LAM/IFN-α + LAM | 20 | (8.00-15.00)d | 11 (55.0) | >2 × ULN | >105 copies/mL |
| Byung-Ho Choe-2007, 韩国[17] | 队列 | 1999–2005 | LAM | 40 | 7.70 (1.30-18.00)c | 27 (67.5) | 154 ± 114 | 344 ± 1607 pg/mL | IFN-α | 19 | 10.00 (2.10–17.30)c | 14 (73.7) | 250 ± 164 | 948 ± 1088 pg/mL |
| Lorenzo D’Antiga-2006, 中国和罗马尼亚[37] | 队列 | 无数据 | LAM + IFN-α | 23 | 9.80 (2.90–16.80)a | 8 (34.8) | 正常 | >400 pg/mL |
| Gregory E Kobak-2004, 美国[39] | 回顾性队列 | 1989–2001 | IFN-α | 22 | 7.08 ± 5.33 | 14 (63.6) | 151 ± 105 | 1877 ± 4530 pg/mL |

3.3. 偏倚评估：在队列研究中，有四项[17,20,37,39]没有评估混杂因素的存在或报告管理这些因素的策略。有一项[17]没有明确说明是否处理了混杂偏倚。在一项队列研究[38]中，不清楚是否采用了客观标准来评估结果。八项研究[16,17,20,36,37,39,40,42]没有描述退出研究者的结果。在三项随机对照试验[10,18,21]中，所有试验在随机序列生成、分配隐藏、选择性报告、结果数据不完整等方面都存在较低的偏倚风险。两项研究[10,21]报告了高检测偏倚和不清楚的检测偏倚。有关质量评估的详细信息，请参见补充表S5和S6，链接：https://links.lww.com/IDI/A68。

3.4. 治疗开始时的年龄与治疗反应之间的关系：总体而言，1-7岁的慢性乙型肝炎（CHB）儿童的HBsAg消失率显著高于8-18岁的儿童，且不存在异质性（OR = 5.584；95% CI, 4.069–7.664；I2 = 0，表2）。发表偏倚和修剪-填充方法的结果表明，需要额外四项研究才能使漏斗图对称，修剪-填充分析后没有显著变化（图2；表S7，链接：https://links.lww.com/IDI/A68）。除了HBsAg消失率较高外，1-7岁的CHB儿童在HBeAg消失、HBeAg血清转化和HBV DNA抑制方面也表现出更好的治疗效果（OR：HBeAg消失，2.369 [1.612–3.482]，I2 = 0；HBeAg血清转化，3.094 [2.196–4.360]，I2 = 0；HBV DNA抑制，1.946 [1.356–2.793]，I2 = 0，表2）。此外，较年轻的年龄组也有更高的HBsAg血清转化率（OR：4.970 [1.503–16.439]，I2 = 0），但由于纳入的研究数量有限，这一结果应谨慎解读。前述的敏感性分析是通过移除一项研究进行的，1-7岁儿童与8-18岁儿童在HBsAg消失方面仍存在显著差异（图3）。由于纳入的研究之间异质性较低或不存在异质性，因此采用了固定效应模型（表2）。

表2 - 1-7岁和8-18岁儿童的治疗反应比较
| 组别 | HBV DNA抑制 | HBeAg消失 | HBeAg血清转化 | HBsAg消失 | HBsAg血清转化 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| OR (95% CI) | n | OR (95% CI) | n | OR (95% CI) | n | OR (95% CI) | n | OR (95% CI) | n |
| 总计 | 1.946 (1.356–2.793) | 9 | 0 | 2.369 (1.612–3.482) | 5 | 0 | 3.094 (2.196–4.360) | 9 | 0 | 5.584 (4.069–7.664) | 10 | 0 | 4.970 (1.503–16.439) | 3 |
| HBV感染阶段 | IC | 1.928 (1.335–2.784) | 7 | 0 | 2.318 (1.569–3.424) | 4 | 0 | 3.081 (2.150–4.414) | 7 | 0 | 5.324 (3.636–7.795) | 7 | / | / |
| IT | 2.542 (0.365–17.724) | 2 | 0 | 5.398 (0.494–58.978) | 1 | 0 | 3.232 (1.036–10.075) | 2 | 0 | 7.834 (1.796–34.174) | 2 | / |
| 治疗方案 | NAs | 1.153 (0.466–2.851) | 1 | 0 | / | / | 3.158 (1.562–6.385) | 3 | 54.010 | 31.785 (1.680–601.211) | 1 | / | / |
| IFN-α | 2.525 (1.353–4.711) | 4 | 0 | 2.866 (1.540–5.332) | 3 | 0 | 3.194 (2.128–4.795) | 5 | 0 | 4.937 (3.329–7.320) | 4 | 0 | / |
| IFN-α + NAs | 2.188 (1.226–3.905) | 2 | 0 | 2.018 (1.222–3.3在治疗方案方面，接受基于IFN-α的治疗方案的儿童显示出显著更高的HBeAg血清转化率（IFN-α单药治疗：60.5%；95% CI，45.3–73.8 vs. 42.0%；95% CI，26.1–59.7，P > 0.05；IFN-α联合NAs治疗：78.3%；95% CI，40.9–95.0 vs. 35.1%；95% CI，21.7–51.4；P > 0.05）和HBsAg消失率（IFN-α单药治疗：56.6%；95% CI，48.6–64.3 vs. 27.9%；95% CI，15.0–45.7；P < 0.01；IFN-α联合NAs治疗：47.3%；95% CI，35.6–59.4 vs. 11.3%；95% CI，4.5–25.4；P < 0.001），尤其是在1-7岁的儿童中（图4D、E、F）。更多关于治疗反应的详细信息见表S8，链接：https://links.lww.com/IDI/A68。

**4. 讨论**
本研究是罕见的全面系统性回顾和荟萃分析，比较了1-7岁儿童与8-18岁儿童慢性乙型肝炎（CHB）的治疗反应，发现1-7岁的儿童对抗病毒治疗有更好的反应，尤其是在HBsAg消失方面，这表明基线年龄是影响儿童CHB功能性治愈的关键因素。与先前的研究[34,35]一致，我们的数据显示，7岁以下儿童的抗病毒治疗效果优于8-18岁的儿童，其中1-7岁的儿童分别有54.4%、74.4%和85.7%实现了HBsAg消失、HBeAg消失和HBV DNA抑制。先前的研究报告称，经过两年治疗后，只有5.8%的儿童（120名中的7名）实现了HBsAg消失。值得注意的是，在7例功能性治愈的病例中，有6例属于2-6岁组[18]。Choe等人[17]还发现，抗病毒治疗可能有助于7岁以下儿童更高的HBeAg消失率（89%），而7岁及以上的儿童则较低。此外，Wu等人[19]声称，1-3岁的儿童实现HBsAg消失和HBeAg消失的可能性分别是7-17岁儿童的5.07倍和1.73倍。然而，在这项荟萃分析中，由于针对3岁以下儿童的研究数量有限，难以确定这些年轻儿童的治疗反应。敏感性分析的结果也证实了1-7岁儿童的HBsAg消失率显著更高，这表明在长期随访期间（仅涉及两项研究[16,44]），1-7岁儿童的治疗效果更好。然而，直到11.5年的随访后，才观察到1-7岁组和8-18岁组在治疗结束时的HBsAg消失率存在差异[16]。

**为什么更早开始抗病毒治疗与儿童CHB的功能性治愈相关？**
我们之前的回顾指出，儿童CHB抗病毒治疗的基线年龄可能综合反映了多种因素，如HBV病毒学特征、人体免疫学、肝脏体积和肝细胞增殖[48]（表3）。例如，在病毒学方面，HBV感染持续时间较短，病毒复杂性较低，体内的病毒抗原绝对量也比成人CHB患者少。在肝脏生长方面，肝脏体积较小，但肝细胞增殖迅速。有效的抗病毒治疗可以阻止新增殖的肝细胞被HBV感染；特别是对于婴儿和较年幼的CHB儿童，增殖的肝细胞可能有助于cccDNA的消失[49,50]。此外，4-6岁以下儿童外周血淋巴细胞比例较高，HBsAg暴露时间较短，也可能使HBV特异性T细胞不易耗竭，从而产生有效的免疫反应[51–53]。然而，确切的机制仍有待进一步研究。最后，不应忽视依从性对治疗反应的影响。年幼的儿童，尤其是学龄前儿童，通常受到看护人的直接监督，这可能导致更高的依从率和更好的治疗效果。

**表3 - 慢性乙型肝炎（CHB）儿童与成人之间的临床病毒学、免疫学因素和肝脏生长比较**
| 维度 | 项目 | 儿童 | 成人 |
| --- | --- | --- | --- |
| 临床病毒学因素 | 绝对病毒载量（HBV DNA） | 低 | 高 |
| 准种系进化 | 简单（3岁以下） | 复杂 |
| 绝对HBsAg量 | 少量 | 大量 | cccDNA（病毒库） | 相对较小 |
| 免疫学因素 | 外周绝对淋巴细胞（4-6岁以下） | 高 | 低 | HBV特异性CD8 T细胞 | 较少耗竭 | 耗竭 |
| 肝脏生长 | 肝细胞增殖 | 快速 | 稳定状态 | 未感染的肝细胞 | 新增殖的肝细胞 | 新增殖的肝细胞较少 |

**注释：**
a：突变谱、遗传多样性。
b：抗病毒治疗可以完全抑制病毒复制，并阻止新增殖的肝细胞被HBV感染。

根据最近关于儿童CHB预防和治疗的共识，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性的儿童都应接受治疗[22]。我们的荟萃分析也显示，抗病毒治疗能有效抑制病毒复制，1-7岁的儿童中有50%到近90%实现了HBsAg消失和病毒抑制，在HBV感染的不同阶段，儿童肝脏中观察到不同程度的炎症活动和/或纤维化[40]，这为接受抗病毒治疗的儿童提供了支持。然而，由于纳入的这项荟萃分析中的研究数量较少，以及之前研究的效果不佳[54]，需要进一步研究来评估长期治疗对IT期儿童的安全性和有效性，并为临床决策提供可靠的证据。除了基线年龄外，我们的荟萃分析还表明，基于IFN-α的治疗方案也可能有助于1-7岁儿童更高的HBsAg消失率。大多数纳入的研究中，超过一半和四分之三的1-7岁儿童在治疗后实现了HBsAg消失和HBeAg血清转化[14]。一项针对中国人群的实际研究也显示，HBsAg消失与年龄和IFN-α的使用有关[45]。根据作者的说法，IFN-α抗病毒治疗在5岁以下HBeAg阳性的儿童中比ETV产生了更高的HBsAg消失率。此外，一项涉及236名1-6岁儿童的前瞻性研究显示，接受基于IFN-α治疗的儿童中，近70%在治疗开始144周后实现了HBsAg消失[36]。Wirth等人[21]还承认Peg-IFN-α-2a对肝纤维化的积极作用（通过瞬时弹性成像评估）。尽管有大量证据支持IFN-α在实现HBsAg消失方面的益处，但该治疗方案仅推荐用于1岁以上的儿童[22,55]。

**这项荟萃分析存在几个局限性。**
首先，尽管进行了彻底的搜索，但纳入的观察性研究仍然相对较少。这需要大规模的多中心临床试验来确认年龄与儿童CHB治疗反应之间的关联。其次，不同研究之间的比较组界限不一致，但大多数研究的比较组年龄为6岁或7岁。第三，纳入的研究大多是在中国进行的单中心研究，因此缺乏种族代表性。由于这些局限性，我们的发现表明，需要关于儿童CHB最佳治疗启动时间的共识或指南，并且应进行长期随访以评估治疗的有效性和安全性。总之，这项系统性荟萃分析证实，早期开始治疗儿童CHB可能会带来更好的治疗反应，尤其是HBsAg消失。鉴于这项荟萃分析中的研究均为观察性研究且样本量较小，未来需要大规模的多中心研究来验证我们的发现。

**资金支持**
本研究得到了中国国家自然科学基金（82130019）和首都城市临床特征诊断与治疗技术研究与转化应用项目（Z201100005520048）的支持。

**作者贡献**
王福生设计了这项研究并进行了监督；文献研究和数据提取由吴亚欣、李静、范佩瑶完成；数据分析由吴亚欣和李静完成。手稿的第一稿由吴亚欣撰写，所有作者都对草稿的早期版本进行了评论。所有作者都阅读并批准了最终版本。

**利益冲突**
无。

**编辑说明：**
王福生是《传染病与免疫》杂志编辑委员会的主任编辑。本文遵循了杂志的标准程序，同行评审由他的研究小组独立完成。

**数据可用性声明**
本研究期间生成的数据集可向通讯作者提出合理请求后获取。