在巴西扩大短期三药联合疗法（3HP）作为结核病预防治疗措施的计划性影响及成本效益

《BMJ Global Health》：Programmatic impact and cost-effectiveness of scaling up the short-course 3HP regimen for tuberculosis preventive treatment in Brazil

　　摘要
背景
结核病预防治疗（TPT）在阻止疾病进展、传播和降低发病率方面至关重要。然而，高昂的成本一直是推广更短疗程、更便于患者使用的药物方案的障碍。2019年，由Unitaid主导的一项协议将利福平的成本降低了70%以上，这使得巴西能够在公共卫生系统中实施为期3个月的利福平+异烟肼（3HP）短期TPT方案。我们评估了巴西实施这种患者友好型短期TPT方案对健康和经济的影响。

方法
我们分析了2019年1月至2024年12月期间开始接受TPT治疗的171,174名患者的监测数据。采用混合效应时空贝叶斯模型，评估了在以下两种情况下的TPT启动趋势：（1）实际实施3HP的情况与未实施3HP的假想情况（2021年第三季度至2024年第四季度）；（2）预测的普遍3HP覆盖情况（2025年第一季度至2027年第四季度）与继续不采用3HP的情况。成本效益分析量化了预防的活动性结核病（TB）病例数和伤残调整生命年（DALYs），以及成本、增量成本效益比（ICER）、净货币效益（NMB）和TPT的投资回报。

结果
2022年至2024年间，3HP方案的推广使TPT启动人数增加了37,508.4人（95%置信区间为31,405.2至43,631.6人），避免了约15,002个DALYs（95%置信区间为8,985.6至21,031.15个DALYs），并产生了1.227亿美元的NMB（95%置信区间为6,380万美元至1.982亿美元）。在提议的普遍覆盖情况下（2025年至2027年），预计将有72,080.1人（95%置信区间为62,323.7至81,836.4人）开始接受TPT治疗，从而避免26,139个DALYs（95%置信区间为14,117至38,762个DALYs），NMB为2.145亿美元（95%置信区间为1.030亿美元至3.628亿美元），这表明与不采用3HP相比具有显著的经济优势。最终估计，每投资1美元于TPT，巴西卫生系统可获得1.31美元的回报（95%置信区间为0.97美元至1.62美元）。

结论
在巴西，大规模实施这种患者友好的短期方案（3HP）是有效的，并且可能为资源紧张的公共卫生系统节省成本。我们的评估提供了强有力的现实世界证据，表明这种方案提高了全国范围内的TPT覆盖率和完成率，同时降低了成本和结核病负担。

关于该主题的现有知识
在低收入和中等收入国家，获得负担得起的短期结核病预防治疗（TPT）仍然是扩大结核病预防和护理的关键障碍。尽管实践试验和试点项目表明短期TPT可以提高依从性，但关于在资源紧张的公共卫生系统中全面实施这种更短疗程、更便于患者的TPT方案的实际证据仍然有限。

本研究的新贡献
通过利用国家监测数据和经济建模，本研究对巴西公共卫生系统中3HP（为期3个月的利福平+异烟肼）的推广和扩大进行了新颖的数据驱动评估，这发生在利福平价格大幅下降的背景下。在171,174名开始接受TPT治疗的患者中，我们量化了3HP推广后访问率和依从性的改善情况，这随后减少了结核病负担，并表明在常规项目条件下具有较高的经济效益可能性。

本研究可能对研究、实践或政策产生的影响
巴西的经验提供了实际证据，表明在普遍的、公共资助的系统中采用更短疗程、更便于患者的结核病预防方案可以提高TPT的服务性能，并可能产生有利的经济效益，特别是当方案价格与公共部门预算相匹配时。这些发现支持优先考虑短期方案的政策和采购策略，以及可负担性在加速TPT推广和减少高负担地区结核病负担方面的重要性。

引言
尽管结核病（TB）是可以预防和治愈的疾病，但它仍然是全球因单一感染源导致死亡的主要原因。历史上，结核病负担主要集中在低收入和中等收入国家（LMICs），这些国家占全球结核病病例的98%以上。在这种情况下，防止感染进展为疾病的策略对于减少未来的结核病发病率至关重要。结核病预防治疗（TPT）是一种关键策略，旨在阻止疾病进展并控制未来的发病率。尽管其有效性已得到证实，但高昂的成本阻碍了更短疗程、更便于患者的药物方案的推广，尤其是在资源紧张的公共卫生系统中，如巴西的统一卫生系统（SUS）。为了解决这一财务可及性问题，2019年通过Unitaid主导的价格协议，138个LMICs的利福平成本降低了70%以上。这一价格下降使得更短的3HP方案（每周一次的利福平和异烟肼组合）得以更广泛地使用，这种方案被认为比传统的异烟肼单药疗法具有更高的完成率、更低的毒性和更好的患者依从性。

巴西是结核病和结核病-艾滋病双重负担最重的30个国家之一，它抓住了这一机会，在2020年中期首次批准将3HP纳入其公共卫生系统，并从2021年底开始将其作为推荐人群的主要治疗方案免费分发。在2018年启动结核病感染监测系统（IL-TBs）等基础步骤的基础上，巴西卫生部（BrMoH）与科学界合作，确保医疗专业人员充分了解这种较短方案的好处。因此，自2022年以来，巴西的3HP覆盖率增加了189%，2024年占所有TPT处方的75%以上，反映了利福平价格改革和BrMoH大力推广的结果。尽管此前已有共识认为较短疗程可以提高TPT依从性，但大多数证据来自试验、试点研究或单一地点的评估，关于在公共卫生系统中全面实施3HP的计划性和经济影响的实际证据仍然有限。对于那些在预算限制下运行的全民卫生系统来说，解决这一差距尤为重要。因此，我们使用常规的IL-TB监测数据对巴西的3HP推广进行了全国性和次国家级的项目评估。通过将贝叶斯反事实模拟应用于TPT患者的实际数据，我们量化了3HP在巴西SUS中推广对卫生系统和经济的影响。

伦理声明
去标识化数据来自公共政府数据库，这些数据在巴西国家卫生委员会第466/12号决议的指导下，经过BrMoH的内部预处理，以确保数据的完整性和一致性并删除重复项。由于数据库中不存在个人标识符，因此无需获得知情同意。

研究设计
我们假设巴西努力以可承受的价格推广缩短疗程的结核病预防方案，将改善关键项目指标（采用率和完成率），并减少结核病负担和卫生系统成本。为了验证这一假设，我们进行了项目评估，采用贝叶斯反事实模拟和经济分析，评估了3HP方案在巴西公共卫生系统中的全国推广情况。我们将实际推广情况与两种假想情况进行了比较：（1）从未实施3HP的假想情况，患者仅接受异烟肼单药疗法（6-9H）；（2）未实施TPT的假想情况，在研究期间没有符合条件的患者开始接受TPT。我们从24个巴西州和联邦区收集了TPT处方数据，以比较3HP与其他方案的临床和流行病学效果。为了评估经济影响，计算了相对成本节约、净货币效益（NMB）、增量成本效益比（ICER）和投资回报（ROI）指标。

数据来源
我们的研究使用了2019年1月至2024年12月的州级数据，这些数据来自IL-TBs系统。该系统于2018年底实施，用于监测开始接受TPT治疗的结核分枝杆菌感染者，包含每个人的诊断方法、药物方案和治疗完成情况的信息。目前IL-TBs覆盖了巴西26个州中的24个州，戈亚斯州和圣卡塔琳娜州有独立的结核病感染监测系统，无法与我们的数据集整合，因此未包括在此分析中。自2021年底以来，BrMoH已将3HP免费提供为10岁以上人群的主要TPT选项，并建议全国范围内替代6-9H方案。在此分析中，仅包括了接受3HP或6-9H治疗的患者。由于18.5%的报告中缺少异烟肼的用药时间，我们在主要分析中假设为6H（BrMoH报告中最常用的单药疗法），并在次要分析中评估了9H方案。关于巴西TPT方案的历史、TPT启动标准和排除标准的更多详细信息，请参见在线补充方法和在线补充表1。

研究结果
主要结果包括从IL-TBs中提取的季度TPT处方数量、治疗完成率（服用80%或更多剂量）和3HP覆盖率（所有TPT处方中3HP的比例）。此外，我们根据方案类型量化了健康效益，即卫生系统总成本的减少和结核病相关的伤残调整生命年（DALYs），并将3HP实施情况与假想情况（仅使用6-9H和未实施TPT）进行了比较。我们报告了每种情况下的总活动性结核病（ATB）病例数和DALYs，以及2024年的ICER和NMB。强优势定义为负ICER和正NMB，反映了成本效益的大小。为了进一步量化3HP的经济影响，我们从卫生系统的角度进行了ROI分析，以量化实施较短方案的财务回报。值得注意的是，在IL-TBs中，报告的不良药物反应总体上很少见（1.50%），并且在不同方案之间几乎相同（3HP：1.49%；异烟肼单药疗法：1.51%）；因此，由于我们基于监测数据进行了基于项目的分析，基础案例分析中未明确建模与ADR相关的成本和DALYs（在线补充表2）。

统计分析
我们使用R V.4.4.3实现了多组分建模框架（在线补充表3）。

贝叶斯建模采用了基于集成嵌套拉普拉斯近似（INLA）的混合效应贝叶斯模型，考虑了州级数据的变化，以量化3HP推广对全国和次国家级TPT处方和完成趋势的影响。首先，我们对接受TPT治疗的个体数据进行了混合效应二项逻辑回归分析，以估计治疗完成概率与关键患者特征（包括人口统计数据、治疗方案和脆弱群体）之间的关系。其次，我们使用时空贝叶斯时间序列模型分析了全国和州级的TPT处方季度总数。由于IL-TBs是一个项目监测系统，且TPT报告不是强制性的，因此报告的完整性可能因州和时间的不同而有所差异。为了减轻这些差异以及非3HP的TPT强化措施带来的潜在偏差，模型包括了州特定的空间和时间随机效应，以及随时间变化的控制序列，包括HIV感染者（PLHIV）和ATB患者接触者的TPT启动比例，以及结核菌素皮肤试验（TST）的数量，这些因素反映了与3HP推广无关的结核病筛查、诊断和TPT的广泛变化。此外，还包括了一个二元指标（2020年4月至2021年12月），以调整巴西TPT提供的COVID-19干扰。

情景分析
对于实际实施的3HP时期（2021年第三季度至2024年第四季度），我们比较了两种情景：
（1）实际3HP推广：在实施期间使用季度3HP覆盖率；
（2）无3HP的假想情况：假设所有TPT均使用6H治疗，3HP覆盖率为0%。

对于预测期（2025年第一季度至2027年第四季度），每种情景在两种预测条件下进行了扩展：
（1）普遍3HP覆盖：巴西在2026年初实现推荐患者的普遍3HP覆盖，并保持100%的采用率；
（2）持续无3HP的假想情况：继续仅使用6H治疗，3HP覆盖率为0%。

对于这四种情景，时空模型生成了季度处方估计的后验样本，然后将其转换为健康结果（ATB病例和避免的DALYs）以及经济影响。比较了有3HP实施和没有3HP实施的情景之间的绝对和相对差异，以评估3HP推广的增量效益。详细的模型规格、诊断检查和数学公式在在线补充方法和在线补充图1-3中提供。经济成本和健康负担的计算我们将总医疗系统成本估计为直接结核病预防治疗（TPT）成本（结核病感染诊断、药物费用和诊所就诊）和间接成本（新发结核病病例的诊断和治疗+接触者调查）的总和。诊所就诊、结核菌素试验（TST）和胸部X光检查以及其他门诊程序的单价来自巴西卫生部（BrMoH）的SUS报销表（SIGTAP）及相关出版物。利福喷丁和异烟肼的采购价格是通过Fala-BR信息访问平台正式请求获得的巴西卫生部官方文件，而每例结核病诊断和治疗成本及疾病负担调整生命年（DALY）权重则来源于先前发表的巴西结核病成本和负担研究。所有成本均使用巴西中央银行的通胀指数和汇率转换为2024年美元。详细的单价、分布和来源在表1和在线补充表1中总结，更多信息见在线补充方法。

### 成本效益建模参数
由于在2021年引入阶段，三联疗法（3HP）处方仅占所有TPT开始的5.2%，并且我们的基于INLA的反事实模型显示，3HP的推广直到2022年才开始显著增加全国TPT的开始次数（在线补充表4和5），我们将2022年第一季度至第四季度定义为健康负担和经济评估的主要实施影响窗口。然后根据同样的大规模实施定义，生成了2025年第一季度至第四季度的未来影响预测。

### 进展中的结核病病例模拟
进展中的新发结核病病例的模拟方法如下：
(A) TPT开始和完成分类：我们统计了TPT开始者，并根据治疗完成情况（完成或未完成）进行分组。观察数据（2022-2024年）使用了IL-TBs通知；而对于反事实和预测情景（2025-2027年），完成状态是基于特定情景的TPT开始和从逻辑INLA模型中抽取的完成概率来模拟的，这些概率是根据患者人口统计特征和临床协变量条件得出的。
(B) 进展风险分配：在每个完成组内，我们根据关键脆弱亚组（例如，PLHIV、家庭接触者）和初始TPT方案分层分配了基线进展概率。然后，我们根据治疗效果估计降低了这些TPT开始者的风险，对于未完成的治疗，考虑了50%的有效性；对于完成的治疗，使用了在线补充方法中详细说明的特定方案的有效率。因此，每种情景下的总新发结核病病例数等于以下两部分之和：
- 尽管进行了TPT开始但仍进展的病例（按完成状态分层）。
- 在无3HP反事实情景中模拟未开始TPT的个体中进展的病例，保留其基线进展概率。

模型参数来源于多篇已发表的文献，并在表1中呈现。

### DALY和成本转换
我们通过应用巴西的国家成本和DALY估计值，将模拟的结核病病例转换为经济和健康负担估计值。具体来说，对于每个新发病例，我们将模拟的病例数乘以（1）诊断和治疗的总成本以及（2）每例HIV调整后的DALYs。此外，为了捕捉接触者追踪的程序费用（这是巴西结核病策略的核心），我们还将每个新发病例的三个接触者的筛查成本（SINAN中每个通知病例的平均接触者数量）包括在内，包括评估和诊断测试费用。所有参数值、成本分解和数据来源都在表1、在线补充表1和在线补充方法中提供。

### 不确定性传播
我们通过生成15,000个后验抽样来传播所有参数的不确定性。对于模型衍生的输入（例如，TPT开始次数和完成概率），我们从我们的时空INLA模型的联合后验分布中抽样。对于文献衍生的输入（例如，结核病激活风险、DALY权重、单价），我们使用指定的概率分布进行了15,000次蒙特卡洛模拟（表1）。我们将结果（TPT处方、避免的结核病病例数、结核病DALYs、总成本和净效益（NMBs）总结为带有95%可信区间（CrI）的后验均值。

### 健康系统成本评估
我们通过分析直接TPT成本和通过减少预计的进展中结核病病例数量而避免的间接费用来量化3HP整合到巴西公共卫生系统中的经济影响（在线补充表7和8）。

在2019年1月至2024年12月期间，共有210,230人在IL-TBs中开始了TPT。我们排除了在TPT期间被诊断为结核病的人以及那些未完成治疗的人（n=19,089；不良反应、治疗中断、方案变更或缺失数据）。为了在我们的反事实分析中隔离有资格使用3HP的人群，我们进一步排除了有禁忌症的人（479名孕妇和6,060名2岁以下儿童），以及那些被开具特定情况方案的人（731份每日异烟肼加利福喷丁（3HR）的儿科处方和10,243份每日利福喷丁（4R）的处方）。总共，有171,174人被纳入我们的分析。最终的分析队列包括61,101人（37.4%）接受了3HP处方，其中大约89.0%的人完成了他们的TPT疗程（在线补充表4）。

我们在五个部分报告结果：（1）全国3HP的采用和完成趋势；（2）与无3HP反事实相比，3HP导致的TPT开始次数增量；（3）3HP实施与无3HP反事实相比的健康和经济结果；（4）与无TPT情景以及使用9H作为替代比较方案的二次比较；（5）来自混合效应回归模型的TPT完成的个体级预测因子。

### 3HP在巴西的覆盖范围扩展
为了评估3HP整合到巴西国家结核病计划中的情况，我们检查了从2021年第三季度到2024年第四季度的季度覆盖趋势。覆盖范围从引入时的5.2%急剧上升到2024年底的81.4%，平均每季度增长33.8%，显示出在研究期间持续且显著的采用（图1；在线补充表5）。

### 3HP实施对TPT处方的影响
接下来，为了量化3HP整合对TPT采用的影响，我们将观察到的季度TPT开始次数（2021年第三季度至2024年第四季度）与模型估计的无3HP反事实进行了比较。在2021年末的引入阶段，3HP处方仅占所有TPT开始的5.2%，观察到的全国TPT数量与无3HP反事实非常接近（在线补充表4和5；图2）。

### 3HP覆盖范围的扩展对TPT处方的影响
从2022年到2024年，观察数据与反事实显著不同，我们的模型估计3HP的推广导致了37,508.4例（95%可信区间为31,405.2至43,631.6）额外的TPT开始，相当于54.3%（41.2%至67.3%）的相对增加。此外，年度增长稳步增加，从2022年的8,967.6例额外开始（37.0%（18.3%至55.8%）增加到2024年的18,005例（77.7%（50.2%至105.3%）），反映了方案覆盖范围的扩大以及3HP在扩大项目影响力方面的作用。

### 健康系统成本评估
接下来，我们通过分析直接TPT成本和通过减少预计的进展中结核病病例数量而避免的间接费用来量化3HP整合到巴西公共卫生系统中的经济影响（在线补充表7和8）。在观察期间（2022-2024年），推广3HP计算减少了2,074,276美元（95%可信区间为1,172,149美元至2,898,370美元）的间接健康费用。值得注意的是，在大多数模拟中，这些节省抵消了由于37,921例（31,448至44,384例）额外TPT开始而导致的1,220,260美元（1,024,287美元至1,403,095美元）的直接TPT支出增加。因此，净健康系统节省总额为854,017美元（-28,298美元至1,657,284美元），尽管TPT处方增加了54.3%（在线补充表9）。

展望2025年至2027年的预测，在2026年第一季度之前实现100%的3HP覆盖情况下，预计的间接成本节省将达到3,962,628美元（1,209,195.6美元至6,468,761美元），抵消了2,628,119.7美元（2,267,241.1美元至2,988,204.1美元）的直接成本增加，从而在三年内节省了1,334,508.3美元（-1,393,469.7美元至3,798,463.2美元）。尽管后验均值支持成本节省，并且大多数模拟表明3HP的总支出低于无3HP反事实情况，但95%可信区间中包含了一些负值，表明存在剩余不确定性。

### 3HP实施的成本效益分析
我们的成本效益分析还表明，扩展3HP方案的采用降低了巴西估计的结核病负担。所有成本、DALY、ICER、NMB和ROI的估计值都是基于15,000次概率模拟得出的后验均值，带有95%可信区间。从2022年到2024年，实施3HP避免了15,001.2个DALYs（8,985.6至21,031.15），与仅使用6H的无3HP反事实相比。当结合3HP药物价格降低和间接结核病成本减少带来的净健康系统节省时，平均而言，3HP的推广成为了一个具有负ICER的主要干预措施。这一优势进一步得到了1.227亿美元（6,380万美元至1.982亿美元）的净效益的支持（图3.I；在线补充表9）。每项成本效益分析都展示了15,000次后验抽样结果，其中x轴代表避免的结核病相关伤残调整生命年（DALYs）的增量，y轴代表增量成本（以美元计）。（图i.A）观察期（2022-2024年），比较了实际实施的3个月联合治疗（3HP）与3HP覆盖率为0%的假想情况。（图ii.B）预测期（2025-2027年），假设到2026年第一季度实现3HP的全面推广并保持这一水平，与继续仅使用6个月疗程的情况进行对比。（3.ii）比较了两种结核病预防治疗（TPT）策略——3HP实施（蓝色）和仅使用6个月疗程的假想情况（红色）——每种策略都针对没有接受预防治疗的合格个体的情况进行了基准测试。（图ii.A）观察期（2022-2024年）。（图ii.B）预测期（2025-2027年），比较了普遍覆盖3HP的情况（蓝色）与延长仅使用6个月疗程的假想情况（红色）。虚线垂直和水平线分别代表零增量效应和成本。右下象限的点（避免的DALYs为正，成本为负）表示优势。3HP是指每周一次利福平和异烟肼的3个月疗程；6H是指每天一次异烟肼的6个月疗程；DALY是指伤残调整生命年；TB是指结核病；TPT是指结核病预防治疗。

在3HP覆盖率低于100%的情况下，模型预测在2025-2027年间可以额外避免24,557.4个DALYs（范围为7,398.28至40,952.8个DALYs），增量净收益（NMB）为2.009亿美元（范围为5,460万美元至3.780亿美元）（在线补充表9）。最后，在整个后验样本中，3HP在97.3%的观察期模拟和85.5%的普遍覆盖预测中都是主导策略，这凸显了其在节省成本和提高效果方面的高概率（图3.I，在线补充表9）。

为了进一步评估3HP快速推广的经济价值，我们将实际实施的3HP与仅使用6个月疗程的假想情况进行了比较，并与不进行结核病预防治疗的参考情况进行了对比（在线补充表10，图3.II）。在2022-2024年间，仅使用6个月疗程避免了18,648.0个DALYs（95%置信区间为11,545.8至25,769.2个DALYs），并实现了2.36324亿美元的增量节省（范围为-789,426万美元至1,133,631万美元），相当于1.518亿美元的增量净收益（NMB）（范围为8,060万美元至2.427亿美元）。尽管在70.4%的模拟中6个月疗程优于不进行结核病预防治疗的情况，但其投资回报率（ROI）为-12.5%（范围为-31.7%至7.4%），且不确定性较大（在线补充表10，图3.II）。

相比之下，实施3HP后，在相同的3年期间，结核病预防治疗的效果几乎翻了一番，避免了33,649.2个DALYs（95%置信区间为24,887.6至43,127.4个DALYs），同时节省了1.09034亿美元（范围为-24,627万美元至2,196,735万美元）。因此，实施3HP显著增加了巴西结核病预防治疗的NMB，达到2.746亿美元（范围为1.690亿美元至4.110亿美元），在97.3%的迭代中具有显著的经济优势，从卫生系统的角度来看，平均ROI为31.2%（范围为-0.7%至62.9%）。这表明尽管存在不确定性，但仍有可能获得正回报（在线补充表13，在线补充图5）。

对于2025至2027年的预测（在线补充表10），继续仅使用6个月疗程的情况仍然具有成本效益，但不再具有成本节约效果（每避免一个DALY的成本增加为18美元；增量NMB为1.184亿美元（范围为423万美元至2.111亿美元）。相比之下，普遍覆盖3HP预计可以避免39,153.7个DALYs（范围为22,634.0至54,613.9个DALYs），实现1.074712亿美元的净成本节约（范围为-1,483,324万美元至3,264,438万美元），从而产生3.193亿美元的NMB（范围为1.606亿美元至5.141亿美元），在82.4%的模拟中仍然具有主导地位，平均ROI为20.6%（范围为-28.2%至62.5%），尽管财务回报的不确定性较大（图4）。结核病病例、DALYs、成本和每种情况下的NMB的完整数据见在线补充表9和10。

图4展示了使用3个月联合治疗（3HP）方案进行结核病预防治疗（TPT）的国家和州级投资回报率（ROI）。（A）一个示意图，说明了3HP TPT的投资和回报流程：中灰色宝库图标代表投资于3HP TPT的1美元，蓝色药丸簇表示3HP TPT方案，绿色宝库图标（带有“+31%”标志）表示返还给巴西公共医疗系统的1.31美元。（B）巴西联邦单位的choropleth地图，显示了2022-2024年观察数据和2025-2027年预测处方数据的3HP TPT平均ROI（%）；包括在2026年第一季度实现普遍3HP覆盖情况下的ROI分析。两张地图中的颜色渐变（黄色→紫色）表示ROI的增加。每个面板下方显示了全国平均ROI值。3HP是指每周一次利福平和异烟肼的3个月疗程。

这些发现表明，6个月单药疗法虽然有较小的收益和较低的竞争优势，但ROI为负，而实际实施的3HP和预测的普遍推广都表明3HP很可能会在成本上占据优势，支持了这样的结论：在公共部门利福平定价的情况下，转向更短的3HP疗程可以最大化TPT对卫生系统的影响。

当使用9个月疗程（而不是6个月疗程）作为异烟肼单药疗法的比较对象时，3HP与9HP之间的直接比较显示了3HP更强的经济优势：在99.9%的模拟中，3HP在成本上占据优势，2022-2024年期间的增量NMB为9,210万美元（95%置信区间为5,260万美元至1.465亿美元）。另外，在与不进行结核病预防治疗的假想情况相比的分析中，仅使用9个月疗程的策略具有成本效益，但不具有成本节约效果（ICER为每避免一个DALY 54美元），而3HP在大多数模拟中具有成本节约效果（在线补充表11和12）。

最后，使用包含州级随机效应的个体层面混合效应回归模型，3HP的使用是治疗完成度的最强预测因素，与异烟肼单药疗法相比（OR为2.33；95%置信区间为2.26至2.41）。PLHIV患者（OR为0.60；95%置信区间为0.57至0.63）和家庭成员接触者（OR为0.75；95%置信区间为0.72至0.79）的治疗完成度较低；完整的协变量结果见在线补充图6。

通过应用高级建模技术对巴西实际开始接受结核病预防治疗（TPT）的个体数据进行研究，本研究提供了令人信服的证据，表明大规模实施更短、更便于患者的药物方案可以提高项目的采纳率和依从性。历史上，高昂的药物价格阻碍了资源匮乏地区新结核病治疗方案的实施。然而，Unitaid在2019年的价格谈判降低了低收入和中等收入国家（LMICs）的利福平价格，这与巴西卫生部（BrMoH）为促进该国采用和推广短期3HP方案所做的努力相辅相成。在我们的分析中，3HP的推广与结核病预防项目的显著改进相关：TPT的启动增加了50%以上，并伴随着治疗完成度的提高。这随后导致了结核病负担的估计减少，同时也在资源有限的环境中减少了医疗系统的支出。总体而言，我们的发现提供了数据驱动的证据，表明推广更短的TPT方案可以在资源受限的系统中带来重大的公共卫生收益，并且可能具有经济优势。

全球范围内，随着利福平价格的降低，更短TPT方案的采用也大幅增加，这与巴西的经验相似。最近，世界卫生组织（WHO）报告称，2023年约有100万人在83个国家接受了基于利福平的预防治疗，比2021年增加了五倍。此外，Unitaid支持的倡议，包括IMPAACT4TB联盟，最近承诺为包括巴西在内的七个高负担国家的25万名患者提供更短的疗程，进一步加速了这一趋势。虽然3HP在巴西的推广最初是渐进的，主要受到地区差异和提供者抵抗的影响，但一系列协调努力使得所有州在2024年前都采用了3HP作为主要的TPT方案。这种全国性的采纳在像亚马孙州这样的州尤为重要，该州的结核病发病率最高，并且始终将3HP作为加强结核病管理的关键策略。这些模式表明，一旦3HP通过公共系统得以实施，各种资源和条件受限的环境都能够将其纳入常规护理。

此外，巴西卫生部承诺免费为患者提供3HP，这可能支持了TPT启动率的提高和完成度的改善，这对于实现WHO的预防目标至关重要。值得注意的是，与较长的6-9个月疗程相比，接受3HP治疗的个体完成TPT的可能性是前者的两倍，这与先前的证据一致，即更短的疗程可以提高依从性。从项目和经济的角度来看，3HP的实施与结核病负担的显著减少以及模型模拟中成本节约的高后验概率相关。通过结合监测数据和成本效益建模，我们的分析表明，增加3HP的采用可以提高TPT在避免抗结核病例和结核病DALYs方面的效果，这与之前在巴西以外地区进行的成本效益研究结果一致。此外，我们对全国监测数据的分析表明，3HP在项目层面也往往优于传统方案，结合了TPT效果的提高和较低的经济负担，从而产生了显著的NMB。

与这些结果一致，我们估计，在3HP实施后，每投资1美元于TPT，平均有1.31美元（95%置信区间为0.97美元至1.62美元）返还给医疗系统；这表明可以将稀缺资源重新投资于其他高影响力的结核病活动。值得注意的是，北部的ROI收益最高，可能反映了那里更高的结核病发病率和更有效的预防措施带来的更大边际效益。尽管净节省和ROI的95%置信区间偶尔会低于零，但在大多数模拟中，3HP仍然比6个月疗程更有效且更具成本节约效果。我们的发现也与全球支持在高负担地区推广3HP的新证据一致。在印度和印度尼西亚的特定地点评估中，治疗完成率超过了90%，而在利福平价格下降之前的经济评估中也显示了3HP实施的高成本效益（每避免一个DALY的成本较低）。然而，3HP的全球推广仍面临持续的障碍，包括卫生系统整合挑战、提供者对新方案的不熟悉以及患者的犹豫。此外，虽然在这里没有进行评估，但3HP与6-9个月疗程相比显示出较低的肝毒性风险。当前的假设表明，固定每周剂量的900毫克异烟肼可能导致某些人群中出现更频繁的系统药物反应。因此，支持根据体重调整剂量、常规补充吡哆醇以及在3HP推广期间进行严格的药物监测。

最重要的是，这项研究提供了强有力的证据，表明当更短的结核病预防方案在经济上可行并在公共系统中得到操作整合时，其大规模实施可以产生显著的预防收益，并且可能具有经济优势。历史上，高昂的成本一直是限制结核病干预措施和其他社会确定健康服务规模扩大的关键障碍。巴西的案例表明，一旦利福平对公共部门变得可负担，并且3HP被纳入国家TPT策略，该方案就从一项创新转变为广泛采用的常规预防措施。巴西的多部门策略，结合了可负担的技术创新和协调的社会政策，为其他高负担国家提供了一个可复制的模型。2023年至2024年间，诸如“健康巴西计划：团结起来护理”等倡议的启动，旨在协调政府和民间社会的努力，以解决传染病的结构性驱动因素。在这种背景下，全国范围内的3HP推广展示了如何通过公平获取有效技术和政策协调来支持结核病消除和更广泛的卫生系统加强。尽管这项研究存在一些局限性，但我们依赖于次要数据，并且由于巴西没有强制要求TPT的报告，因此各州和不同时间的报告完整性可能存在差异。此外，我们的经济建模没有纳入特定方案的不良反应（ADR）成本或健康损失；由于在IL-TBs中ADR很少被报告，并且3HP和异烟肼单药疗法之间的ADR相似，因此如果ADR的频率、严重程度或寻求护理的情况不同，经济结果可能会受到影响。第六，由于无法直接从IL-TBs数据中估算每例结核病病例所避免的DALYs（伤残调整生命年），我们参考了之前发布的巴西结核病负担估计数据。最后，由于经济评估将模拟结果与文献中的参数相结合，某些经济结果的不确定性较大；因此我们报告了95%的置信区间（CrIs）以及整个后验分布中的优势概率，以反映这种变异性。尽管如此，我们的研究提供了有力的证据，将成本效益建模与可靠的现实世界监测数据相结合，评估了巴西在低中等收入国家（LMICs）实施三联化疗（3HP）方案对结核病预防的影响。这种多方面的方法增强了我们研究结果的有效性，并为扩大可及性、采用更短疗程、更可行的结核病治疗方案的政策努力提供了有力支持，同时强调了价格合理性和持续实施能力在资源有限的环境中推广这些方案的重要性。