综述：优化瑞奥吉胍（Riociguat）治疗肺动脉高压的方案：关于剂量差异、安全性和疗效的系统性回顾与荟萃分析

《Med Mat》：Optimizing riociguat therapy for pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis of dose variability, safety, and efficacy

　　**摘要（通俗语言总结）**

**背景：**
肺动脉高压（PH）是一种进行性、危及生命的疾病，其特征是肺动脉压力升高，常最终导致右心衰竭。尽管已有治疗方法，但优化治疗效果和安全性仍是一个临床挑战。利奥西胍（Riociguat）是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，在治疗肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）方面显示出潜力。本荟萃分析旨在评估利奥西胍的最佳剂量，以最大化治疗效果同时最小化不良反应。

**方法：**
本系统评价和荟萃分析遵循了PRISMA指南。我们对PubMed、Cochrane Central、Embase和Google Scholar进行了全面搜索，以识别将利奥西胍与安慰剂进行比较的成人PH患者的随机对照试验（RCTs）。符合条件的研究包括利奥西胍剂量在0.5至2.5 mg之间的双臂RCTs。主要结局指标包括6分钟步行距离（6-MWD）、平均肺动脉压力（mPAP）、肺血管阻力（PVR）和NT-proBNP水平的变化。次要结局指标包括不良事件和临床恶化情况。研究质量使用Cochrane偏倚风险工具进行评估。统计分析使用RevMan 5.4软件和随机效应模型进行。异质性通过χ2和I2检验进行评估，而元回归分析评估了年龄和BMI的影响。

**结果：**
共纳入了10项RCTs，涉及1109名PH患者。利奥西胍显著改善了6-MWD（平均改善27.23米；95% CI：8.28–46.18；P = 0.005），降低了mPAP（平均降低2.61毫米汞柱；95% CI：-4.60至-0.63；P = 0.01），减少了PVR（平均降低90.27达因·秒·厘米^-5；95% CI：-119.30至-61.23；P < 0.00001），并降低了NT-proBNP水平（平均降低256.77皮克/毫升；95% CI：-491.99至-21.55；P = 0.03）。元回归分析显示年龄和BMI显著影响治疗效果。

**结论：**
利奥西胍在改善PH患者的功能和血流动力学参数方面表现出剂量依赖性疗效，其中每日三次、每次2.5 mg的剂量显示出一致的好处。BMI影响功能结局，但不影响血流动力学指标。这些发现支持根据患者个体特征制定个性化剂量策略以优化治疗效果。需要进一步研究来确认剂量-反应关系并解决剩余的异质性问题。

**通俗语言总结：**
本荟萃分析评估了不同剂量的利奥西胍在成人PH患者（包括PAH和CTEPH）中的效果。10项RCTs（共1109名患者）将利奥西胍（0.5–2.5 mg）与安慰剂进行了比较。利奥西胍显著增加了6-MWD（平均27.23米），改善了血流动力学指标，降低了mPAP（2.61毫米汞柱）、PVR（90.27达因·秒·厘米^-5）和NT-proBNP（256.77皮克/毫升）。效果因患者年龄和BMI而异。每日三次、每次2.5 mg的剂量显示出最一致的好处。这些发现支持使用利奥西胍来改善PH患者的运动能力和心脏负担，并表明可能需要根据个体患者特征调整剂量。

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**常见问题解答：**
1. **引言：**
肺动脉高压（PH）是一种影响全球数百万人的严重疾病，在肺医学领域面临重大挑战，与较高的发病率和死亡率相关。这是一种复杂且进行性的疾病，其特征是静息状态下平均肺动脉压力（mPAP）等于或大于25毫米汞柱，最终导致右心衰竭和早死。[1] PH是全球范围内的严重健康问题，大约影响1%的世界人口，[2] 在慢性心脏病和肺病患者中的发病率更高。PH的全球负担正在增加，尤其是在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和心力衰竭等慢性疾病中。例如，约39%的COPD患者患有PH，地区间差异显著，非洲的发病率最高（64%），欧洲最低（30%）。[3] PH包括多种亚型，世界卫生组织将其分为5类：肺动脉高压（PAH，第1组）、左心疾病引起的PH（PH-LHD，第2组）、肺疾病引起的PH（LD-PH，第3组）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH，第4组）以及机制不明确的或多因素引起的PH（第5组）。[2] 传统治疗方法（如内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂）往往无法完全控制疾病进展，因为它们对某些病理生理机制的作用有限。例如，PDE5抑制剂依赖于内源性一氧化氮（NO），而PH患者体内NO通常不足，从而限制了其效果。[5] CTPH的标准治疗方法是肺动脉内膜切除术（PEA），[6] 但高达40%的CTEPH患者被认为技术上无法手术，且高达51%的患者在PEA后出现持续性或复发性PH。[7] 尽管治疗手段有所进步，但仍需全面评估新兴治疗方法，以完善临床管理策略并提高患者预后。最近在PH的药物治疗方面取得了进展，引入了调节肺血管重塑和血管扩张途径的靶向疗法。利奥西胍是一种可溶性鸟苷酸环化酶（s-GC）刺激剂，因其在改善PH患者血流动力学参数和运动能力方面的有效性而受到关注。[8] s-GC是心血管系统中的关键介质，可催化一氧化氮（NO）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），从而引发血管扩张和其他有益效果。[9] 利奥西胍具有双重作用机制：直接独立于NO刺激s-GC，并提高s-GC对NO的敏感性。[10] 此外，利奥西胍还能增加cGMP水平，产生血管舒张、抗增殖和抗纤维化作用，这在肺动脉高压的实验模型中得到了验证。[11] 在使用PDE5抑制剂未能达到治疗目标的患者中，利奥西胍表现出优越性，为这些患者提供了更安全有效的替代方案。[12] 它能够改善右心室功能并降低肺血管阻力，这是长期预后的关键因素，进一步凸显了其相对于现有疗法的优势，尤其是在无法手术或CTEPH残留的情况下。[13]

尽管利奥西胍在PH治疗中的使用日益增多，尤其是在PAH和CTEPH中，但关于不同剂量对疗效和安全性的影响仍存在显著文献空白。尽管之前的研究有一定价值，但受样本量小、人群异质性和剂量-反应关系关注不一致的限制，导致关于最佳剂量策略以最大化治疗效果同时最小化低血压等不良反应的结论不明确。缺乏关于利奥西胍剂量变异性的全面荟萃分析加剧了这些不确定性，使得临床医生在优化治疗方面缺乏指导。通过整合多项研究的数据，本荟萃分析旨在解决这些不一致性，提供不同剂量下利奥西胍疗效和安全性的可靠评估。最终，这项工作旨在为实际剂量优化问题提供实用解决方案，为临床医生提供基于证据的见解，以改善PH患者的预后。

2. **材料与方法：**
本系统评价和荟萃分析遵循了系统评价和荟萃分析的PRISMA指南。[14]
- **搜索和数据来源：**
我们全面搜索了4个主要在线数据库：PubMed、Cochrane Central、Google Scholar和Embase。目标是纳入截至2024年5月5日发表的所有相关随机对照试验（RCTs）。我们使用关键词和医学主题词（MeSH）“Riociguat”和“Pulmonary Hypertension”进行了全面搜索，详细搜索字符串见补充数字内容中的表S1（https://links.lww.com/MD/Q723）。还手工查阅了美国胸科学会（ATS）最近5次年会的会议记录。同时搜索了纳入文章的参考文献列表，并使用Web of Science进行了前向引用搜索以识别更多符合条件的文章。PRISMA流程图展示了搜索结果和研究选择过程（见图1）。
- **纳入标准：**
研究必须符合预定义的纳入标准，仅关注涉及任何形式肺动脉高压患者的双臂随机对照试验（RCTs）。选定的研究将利奥西胍与安慰剂进行比较，利奥西胍剂量范围为0.5至2.5 mg。主要结局指标是减轻肺动脉高压的症状。排除的非英文文章、综述文章、病例报告、病例系列、社论和动物研究。
- **研究选择和数据提取：**
搜索后，我们使用EndNote参考库软件识别并删除重复文章。两位作者独立筛选标题和摘要，随后进行全文审查以确定是否符合纳入标准。如有分歧，由第三位作者协调解决。两位作者负责数据提取，如有争议，则与第三位研究人员讨论。数据被仔细提取并组织在Microsoft Excel电子表格中，包括基线特征（如第一作者姓名、发表年份、研究设计、性别、BMI、WHO功能分类、6分钟步行距离（6-MWD）和额外的肺动脉高压治疗方法）。详细的研究基线特征见表1。第一作者及年份 研究类型 实验组/对照组 病因 剂量 总样本数（N） 女性，n (%) 男性，n (%) 年龄，岁 BMI（kg/m2） WHO功能分级 6分钟步行距离（m） 肺动脉高压的附加治疗 I II III IV 内皮素受体拮抗剂 前列腺素类药物 Ghofrani 2013[8] RCT Riociguat/安慰剂 PAH Riociguat 2.5 mg，每日3次 254 203 (80) 无 51 ± 17 26 ± 5 5 (2) 108 (43) 140 (55) 1 (<1) 361 ± 61 113 (44) 18 (7) Riociguat 1.5 mg，每日3次 63 49 (78) 无 49 ± 16 27 ± 5 5 (8) 19 (30) 39 (62) 0 363 ± 67 27 (43) 4 (6) PAH-CHD 安慰剂 126 98 (78) 无 51 ± 17 26 ± 5 4 (3) 60 (48) 58 (46) 3 (2) 368 ± 75 54 (43) 6 (5) Rosenkranz 2015[15] RCT Riociguat/安慰剂 Riociguat 2.5 mg，每日3次 15 13 (87) 无 35 ± 14 21 ± 2 无 67 33 无 369 ± 78 5 (33) 2 (13) 未接受过治疗的患者 Riociguat 1.5 mg，每日3次 8 6 (75) 无 41 ± 15 24 ± 5 无 50 50 无 391 ± 59 4 (50) 0 已接受过治疗的患者 安慰剂 12 10 (83) 无 40 ± 16 24 ± 3 无 58 42 无 360 ± 59 3 (25) 1 (8) Galiè 2017[16] RCT Riociguat/安慰剂 无法手术的CTEPH Riociguat 2.5 mg，每日3次（未接受过治疗的患者） 123 94 (76) 无 48 (17) 25 ± 5 3 (2) 65 (53) 55 (45) 0 (0) 370 (66) 无 无 PEA后持续或复发的PH 安慰剂（未接受过治疗的患者） 66 52 (79) 无 48 ± 18 26 ± 6 4 (6) 35 (53) 25 (38) 2 (3) 360 (80) 无 无 与特发性间质性肺炎相关的PAH Riociguat 2.5 mg，每日3次（所有接受过治疗的患者） 131 109 (83) 无 54 ± 15 27 ± 6 2 (2) 43 (33) 85 (65) 1 (1) 353 (69) 无 无 由左心室收缩功能障碍引起的PAH 安慰剂（所有接受过治疗的患者） 60 46 (77) 无 53 ± 15 27 ± 6 0 (0) 25 (42) 33 (56) 1 (2) 379 (68) 无 无 Kim 2017[17] RCT Riociguat/安慰剂 Rociguat 0.5–2.5 mg，每日3次（无法手术的CTEPH） 121 86 (71) 无 59 ± 14 27 ± 5 2 (2) 38 (31) 75 (62) 6 (5) 335 (83) 无 无 由左心室舒张功能障碍引起的PAH 安慰剂（无法手术的CTEPH） 68 45 (66) 无 60 ± 12 28 ± 5 0 (0) 18 (26) 49 (72) 1 (1) 351 (75) 无 无 结节病相关的PAH 安慰剂（PEA后持续/复发的PH） 20 9 (45) 无 57 ± 15 28 ± 6 0 (0) 7 (35) 11 (55) 1 (5) 374 (72) 无 无 Nathan 2019[18] RCT Riociguat/安慰剂 心力衰竭伴射血分数保留的PH Riociguat 2.5 mg，每日3次 73 23 (32) 50 (68) 68 ± 8 30 ± 5 无 16 (22) 50 (68) 7 (10) 307 ± 80 无 无 安慰剂 74 29 (39) 45 (61) 69 ± 8 28 ± 6 22 (30) 45 (61) 7 (9) 324 ± 66 无 无 Bonderman 2013[19] RCT Riociguat/安慰剂 Riociguat 2 mg，每日3次 67 无 55 (82) 59.3 (26.0–76.0) 28.9 (0.6) 35 (52) 31 (46) 1 (1) 无 411 ± 15 (n = 54) 无 无 Riociguat 1 mg，每日3次 33 无 30 (91) 无 28.2 (0.8) 20 (61) 13 (39) 0 无 420 ± 19 (n = 28) 无 无 安慰剂 69 无 61 (88) 59.3 (26.0–76.0) 28.7 (0.7) 42 (61) 23 (33) 4 (6) 无 414 ± 16 (n = 55) 无 无 Bonderman 2014[20] RCT Riociguat/安慰剂 Riociguat 2 mg，每日1次 10 50 72.8 (59.0–83.0) 29.3 (23.5–33.4) 无 无 无 无 无 无 安慰剂 11 45 75.1 (65.0–86.0) 30.2 (21.8–36.0) 无 无 无 无 无 无 Ghofrani 2013[8] RCT Riociguat/安慰剂 Riociguat 0.5–2.5 mg，每日3次 173 118 (68) 59 ± 14 27 ± 6 3 55 107 8 342 ± 82 无 无 安慰剂 28 54 (61) 59 ± 13 28 ± 5 0 25 60 2 356 ± 75 无 无 Baughman 2022[21] RCT Riociguat/安慰剂 Riociguat 0.5–2.5 mg，每日3次 6 2 52 ± 7.0 无 无 无 无 271 ± 95.8 无 无 安慰剂 8 0 64 ± 6.3 无 无 无 332 ± 66.7 无 无 Dachs 2022[22] RCT Riociguat/安慰剂 Riociguat 1.5 mg，每日3次 58 46 (79.3) 12 (20.7) 70.6 ± 8.0 32.1 ± 6.4 无 28 (56.0) 22 (44.0) 308.83 ± 109.41 无 无 2.4. 结果指标 主要分析指标包括各种参数：6分钟步行距离（6MWD）、平均肺动脉压（mPAP）、肺血管阻力（PVR）、右心房压（RAP）、平均动脉压（MAP）、心脏指数（CI）、N端B型利钠肽（NT-proBNP）、全身血管阻力（SVR）和肺动脉楔压（PAWP）。次要指标包括不良事件和临床恶化情况。 2.5. 效果指标 对于分类指标，提取了该指标的事件数量和患者总数；对于连续指标，提取了样本量、平均值和标准差。 2.6. 质量评估 使用Cochrane偏倚风险（RoB）工具对纳入的研究进行了质量评估。Cochrane是一种用于评估风险的工具，它根据关键点给出高风险、低风险或不确定风险的评估。两名研究人员独立评估了随机对照试验（RCT）在分配顺序生成、患者随机化、患者和结果数据的盲法处理、选择性结果报告以及数据缺失等方面的情况。[23] 偏倚风险评估的总结见图2，偏倚风险图表见补充数字内容中的图S1，链接：https://links.lww.com/MD/Q723。 2.7. 统计分析 我们使用Review Manager（RevMan，版本5.4；Cochrane协作组织，丹麦哥本哈根）进行了统计分析，计算了二分类和连续指标的风险比（RR）和平均差异（MD），并给出了相应的95%置信区间（CI）。采用Mantel–Haenszel方法处理了研究间的异质性。[24] 汇总结果以森林图的形式呈现，见补充数字内容中的图S2，链接：https://links.lww.com/MD/Q723。显著性水平设定为P ≤ 0.05，使用χ2检验和Higgins I2统计量来报告研究间的异质性。I2值的解释依据是《Cochrane系统评价干预手册》第10.10节。[25] 由于所有指标都表现出较高的异质性，还进行了元回归分析，以研究协变量（特别是年龄和BMI）对汇总效应大小的影响。结果见补充数字内容中的图S3，链接：https://links.lww.com/MD/Q723。 2.8. 发表偏倚 由于纳入的文献数量为10篇，因此使用了漏斗图来检测发表偏倚。所有估计值均报告了95%的置信区间（CI）。主要指标的漏斗图见补充数字内容中的图S3，链接：https://links.lww.com/MD/Q723。 2.9. 伦理考虑 本研究是对已发表数据的系统评价和元分析。由于没有收集或直接涉及新的患者数据，因此不需要机构审查委员会/伦理委员会的批准和知情同意。 3. 结果 3.1. 文献检索和研究选择 通过PubMed、Cochrane Central、Google Scholar和Embase等4个数据库进行了全面检索，共找到1109篇文章。排除重复记录后，由独立研究者对597篇文章进行了标题和摘要级别的筛选。随后，对54篇文章进行了全文审查。最终，有10篇文章被确定为适合纳入本次定性和定量综合分析。[8,15–22,26] 研究选择过程见图1中的PRISMA流程图。 3.2. 研究基线特征 本系统评价和元分析综合了多项研究关于瑞库agar（Riociguat）治疗肺动脉高压（PH）的数据，重点关注不同病因患者的特征。分析包括了10项研究，共有1189名患者接受了瑞库agar治疗，剂量范围为0.5至2.5 mg，每日给药1至3次；安慰剂组有658名患者。患者的平均年龄分别为50.6岁（瑞库agar组）和58.9岁（安慰剂组）。平均体重指数（BMI）分别为26.8（瑞库agar组）和27.7（安慰剂组）。所有试验中，瑞库agar组的基线6分钟步行距离（6MWD）在271至401米之间，反映了不同PH亚型下的基线功能能力差异。研究人群的基线特征见表1。 3.3. 偏倚风险评估 大多数研究显示选择偏倚风险较低，随机序列生成和分配隐藏过程记录良好。在减少性能和检测偏倚方面，盲法处理得到了很好的维持，几乎所有试验都确保了患者、工作人员和结果评估者处于盲态。这种盲法处理的统一性支持了研究的内部有效性，增强了瑞库agar效果报告的可靠性。失访偏倚很小，因为大多数研究都有效地处理了不完整的结果数据，从而提高了数据的整体完整性，并降低了患者退出带来的偏倚可能性。选择性报告的情况普遍较低，结果明确且全面报告，从而减少了报告偏倚的风险并提高了数据呈现的透明度。尽管在某些研究中注意到了一些其他潜在的偏倚，但这些偏倚较为孤立，对汇总结果没有实质性影响。偏倚风险评估的总结见图2，偏倚风险图表见补充数字内容中的图S1，链接：https://links.lww.com/MD/Q723。 3.4. 6分钟步行距离（6MWD） 森林图展示了9项研究[8,26,15,18–22]的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞库agar与安慰剂对肺动脉高压患者6分钟步行距离（6MWD）的影响。分析包括了固定剂量和剂量递增的情况。总体而言，所有剂量的瑞库agar与安慰剂相比，6MWD的汇总平均差异为27.23米（95% CI：8.28至46.18；P = 0.005），表明瑞库agar具有显著的改善效果。瑞库agar在改善6MWD方面的效果似乎与剂量相关。每日3次2.5 mg的剂量显示出最一致和最显著的改善。较低剂量（每日3次1 mg和2 mg）要么没有改善效果，要么可能导致6MWD下降。然而，剂量递增方案（每日3次0.5–2.5 mg）显示出显著的改善效果，尽管存在一定的异质性。尽管如此，总体异质性仍然很高（I2 = 89%，P < 0.00001），表明纳入研究之间存在显著差异，需要进一步研究。鉴于观察到的高异质性，进行了元回归分析，以探讨年龄和BMI对接受瑞库agar治疗的肺动脉高压（PH）患者6MWD的影响。BMI与6MWD显著负相关（系数：?8.782，95% CI：?15.39至?2.174，P = 0.009），表明较高的BMI与瑞库agar治疗患者的运动能力降低有关。然而，年龄对6MWD没有显示出统计学上的显著影响（系数：?1.161，95% CI：所有研究中PVR的加权平均差异（WMD）为?90.27 dyn·s·cm?5（95% CI：?119.30至?61.23；P < .00001），表明与安慰剂相比，瑞奥吉阿特（riociguat）具有显著的降低效果。瑞奥吉阿特在降低PVR方面的效果似乎具有剂量依赖性。每日三次、每次2毫克和2.5毫克的固定剂量显示出最显著的改善。较低的固定剂量（每日三次1毫克和每日一次2毫克）在降低PVR方面没有显著效果。剂量递增方案（每日三次0.5–2.5毫克）在降低PVR方面显示出无显著效果，但存在较高的异质性，这表明个体反应存在差异。由于观察到的异质性较高，进行了元回归分析，以探讨年龄和BMI对接受瑞奥吉阿特治疗的患者肺动脉高压（PH）相关PVR的影响。未观察到年龄（系数：7.121，95% CI：?1.297至15.539，P = .097）或BMI（系数：11.515，95% CI：?24.577至47.607，P = .532）与PVR之间的显著关联，尽管年龄趋势接近显著性。

3.7. 右心房压力（RAP）
森林图展示了13项[8,15–17,26,19–22]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对平均动脉压（MAP）的影响。每日三次、每次2.5毫克的瑞奥吉阿特在降低肺动脉高压患者的RAP方面显示出显著且一致的效果。其他给药方案要么效果不一致，要么RAP的变化不显著。我们观察到所有剂量和研究之间的异质性较高（I2 = 72%）。进行元回归分析后，年龄与RAP之间没有显著关联（系数：0.122，95% CI：?0.004至0.249，P = .058），而BMI趋势接近显著性（系数：0.466，95% CI：0.069至0.864，P = .022），这表明较高的BMI可能与RAP增加有关。

3.8. 平均动脉压（MAP）
森林图展示了8项[8,26,16,17,19,20]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对平均动脉压（MAP）的影响。总体平均差异为?3.77毫米汞柱（95% CI：?8.72至1.17，P = .13），表明与安慰剂相比，瑞奥吉阿特对MAP没有显著的整体效果。然而，每日三次、每次2.5毫克的剂量在降低MAP方面显示出最显著的改善，这表明它可能是所研究剂量中最有效的方案。虽然每日一次、每次2毫克的剂量也显示出显著降低，但效果不如每日三次、每次2.5毫克的剂量明显。此外，剂量递增方案和较低剂量（每日三次1毫克）没有显示出一致或显著的效果。所有研究之间的异质性显著较高（I2 = 96%），表明研究结果存在显著差异。由于观察到的异质性较高，进行了元回归分析，以探讨年龄和BMI对接受瑞奥吉阿特治疗的患者肺动脉高压（PH）相关MAP的影响。年龄（系数：0.059，95% CI：?0.04至0.157，P = .244）和BMI（系数：0.509，95% CI：?0.133至1.152，P = .12）与MAP之间没有显著关联。

3.9. 心脏指数（CI）
森林图展示了11项[15–22]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对心脏指数（CI）的影响。总体效应大小表明瑞奥吉阿特对CI有显著改善，平均差异为0.36 L/min/m2（95% CI：0.19至0.53，P < .0001）。分析表明瑞奥吉阿特对CI的效应具有剂量依赖性。较高剂量（2毫克及以上）和剂量递增方案显示出显著的积极效果，而较低剂量（1.5毫克及以下）没有显著改善。所有研究之间的异质性为中等（I2 = 74%）。由于观察到的异质性较高，进行了元回归分析，以探讨年龄和BMI对接受瑞奥吉阿特治疗的患者肺动脉高压（PH）相关CI的影响。年龄（系数：?0.009，95% CI：?0.027至0.009，P = .323）或BMI（系数：?0.042，95% CI：?0.125至0.041，P = .318）与CI之间没有显著关联。

3.10. 心输出量（CO）
森林图展示了8项[8,26,16,17,20,22]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对心脏指数（CO）的影响。所有剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比的汇总数据显示，心脏输出量的平均差异为0.85 L/min（95% CI：0.70至1.00；P < .00001），表明瑞奥吉阿特具有显著的改善效果。每日三次、每次2.5毫克的瑞奥吉阿特剂量在增加CO方面显示出最显著的效果。每日三次、每次1.5毫克和每次2毫克的瑞奥吉阿特剂量与安慰剂相比在CO方面没有显著差异。剂量递增方案（每日三次0.5至2.5毫克）也与安慰剂相比显示出CO的显著增加。尽管如此，总体异质性较低至中等（I2 = 31.7%，P = .26），表明所包含研究之间存在一些差异。进行元回归分析后，年龄（系数：?0.024，95% CI：?0.047至?0.002，P = .032）和BMI（系数：?0.114，95% CI：?0.216至?0.013，P = .027）与CO之间存在显著的负相关，表明年龄和BMI的增加可能导致心脏输出量减少。

3.11. N端pro型B型利钠肽（NT-proBNP）
森林图展示了7项[8,26,15,19,22]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对NT-proBNP的影响。所有剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比的汇总数据显示，NT-proBNP水平的平均差异为?256.77 pg/mL（95% CI：?491.99至?21.55；P = .03），表明瑞奥吉阿特具有显著的降低效果。每日三次、每次1毫克和2毫克的瑞奥吉阿特剂量在降低NT-proBNP水平方面显示出最显著的效果。其他剂量与安慰剂相比在NT-proBNP水平上没有显著差异。尽管如此，总体异质性为中等（I2 = 31.7%，P = .31），表明所包含研究之间存在差异。进行元回归分析后，年龄（系数：15.684，95% CI：5.359–26.009，P = .003）和BMI（系数：64.896，95% CI：20.112–109.68，P = .005）与NT-proBNP水平均显著正相关，表明老年人和BMI较高的患者心脏压力生物标志物水平较高。

3.12. 全身血管阻力（SVR）
森林图展示了7项[16,17,19,22]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对NT-proBNP的影响。综合分析显示，瑞奥吉阿特显著降低了SVR，总体平均差异为?197.16 dyn·s·cm?5（95% CI：?331.28至?63.03，P = .004）。剂量递增方案和每日三次、每次2.5毫克的瑞奥吉阿特剂量在降低SVR方面显示出最显著的效果。每日一次、每次2毫克和每日三次、每次1毫克的瑞奥吉阿特剂量与安慰剂相比在SVR方面没有显著差异。然而，研究之间存在显著的异质性（P < .00001；I2 = 93%）。由于观察到的异质性较高，进行了元回归分析，以探讨年龄和BMI对接受瑞奥吉阿特治疗的患者肺动脉高压（PH）相关SVR的影响。BMI与SVR的增加显著相关（系数：103.84，95% CI：8.812–198.869，P = .032），而年龄没有显示出显著效果（系数：20.901，95% CI：?8.616至50.417，P = .165）。

3.13. 肺动脉楔压（PAWP）
森林图展示了8项[8,26,17–19]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对肺动脉楔压（PAWP）的影响。所有剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比的汇总数据显示，PAWP的平均差异为0.43毫米汞柱（95% CI：?0.75至1.61，P = .47），表明瑞奥吉阿特没有显著的整体效果。每日三次、每次2.5毫克和剂量递增方案（每日三次0.5–2.5毫克）在PAWP方面没有显著效果。同样，每日三次、每次1.5毫克的剂量也没有显著效果。相比之下，每日三次、每次1毫克的剂量显著增加了PAWP，而每日三次、每次2毫克的剂量显著降低了PAWP。研究之间存在显著的异质性（I2 = 89%，P < .00001），表明研究结果存在差异。由于观察到的异质性较高，进行了元回归分析，以探讨年龄和BMI对接受瑞奥吉阿特治疗的患者肺动脉高压（PH）相关PAWP的影响。年龄（系数：?0.038，95% CI：?0.189至0.113，P = .621）和BMI（系数：0.025，95% CI：?0.763–0.814，P = .95）与PAWP之间没有显著关联。

3.14. 任何不良事件
森林图展示了10项[8,15,16,26,19,20,22]研究的结果，这些研究评估了不同剂量的瑞奥吉阿特与安慰剂相比对任何治疗引起的不良事件的影响。汇总风险比为0.99（95% CI：0.91–1.08，P = .80），表明瑞奥吉阿特与安慰剂在不良事件发生率上没有显著的整体差异。每日三次、每次2.5毫克的剂量在不良事件风险方面与安慰剂没有显著差异，且没有观察到异质性。同样，每日三次、每次0.5至2.5毫克的剂量在不良事件发生率方面也没有显著差异，且没有异质性。每日三次、每次1.5毫克的剂量在不良事件方面也没有显著差异，且异质性可以忽略不计。相反，每日三次、每次1毫克的剂量在不良事件方面显示出显著减少，且没有异质性，而每日三次、每次2毫克和每次2毫克的剂量在不良事件发生率方面没有显著差异。研究之间存在显著的异质性（I2 = 67%）。

3.15. 临床恶化结局
将所有3项[8,26,15]研究的数据结合起来，总体风险比为0.40（95% CI：0.11–1.44，P = .16），表明与安慰剂相比，瑞奥吉阿特在临床恶化风险方面没有显著的整体差异。研究之间的异质性为中等（τ2 = 0.53，χ2 = 3.51，df = 2，P = .17；I2 = 43%），表明研究结果存在一些差异。

3.16. 发表偏倚
制作了漏斗图来评估发表偏倚的存在。漏斗图直观地显示了每个结果的研究分布，其中垂直轴代表效应大小，水平轴代表估计的精确度。总体而言，漏斗图显示研究在垂直轴两侧的分布均匀且对称，表明大多数结果没有显著的发表偏倚。然而，值得注意的是，只有心脏指数这一个结果显示出研究的分布不对称，较小的研究似乎没有报告更极端的效应大小。这一观察结果表明这些特定结果可能存在发表偏倚。

4. 讨论
我们的荟萃分析首次全面评估了不同剂量瑞奥吉阿特对肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者关键血流动力学和临床结果的影响。研究结果证实了明显的剂量依赖性反应，每日三次、每次2.5毫克的剂量带来了最一致和显著的改善。这种最佳剂量在6分钟步行距离（6MWD）、平均肺动脉压（mPAP）、肺血管阻力（PVR）、心脏输出量（CO）和右心房压力（RAP）方面显示出显著提升。相比之下，较低剂量（1毫克和2毫克）的效果有限或没有效果，这强调了剂量优化的关键重要性。Yang等人的长期观察研究支持了这些发现，显示2.5毫克剂量在96个月内持续改善了6MWD，这与我们研究中观察到的剂量依赖性反应一致。这突显了维持最佳瑞奥吉阿特剂量以实现持久治疗效果的重要性。[27]
在肺血流动力学方面，汇总分析显示瑞奥吉阿特显著降低了mPAP，这与Marra等人的发现一致，他们指出长期瑞奥吉阿特治疗不仅降低了mPAP，还减少了右心室大小并增强了右心室功能。[28] Lang等人的临床前数据进一步证实了这一点，显示较高剂量的瑞奥吉阿特显著降低了右心室收缩压（RVSP），这是mPAP的替代指标。[11] 这些临床和实验研究之间的一致性表明，瑞奥吉阿特有效作用于NO-sGC-cGMP通路，从而改善了血流动力学和心脏结果。结果还显示，尤其是在较高固定剂量（每日三次、每次2毫克和2.5毫克）下，瑞奥吉阿特显著降低了PVR。这些改善与之前的研究结果一致，例如Ja?s等人的研究，他们表明瑞奥吉阿特不仅降低了PVR，而且与球囊肺血管成形术相比也有效。[29] 相比之下，较低剂量和剂量递增方案（每日三次、每次0.5–2.5毫克）的降低效果不显著，可能的原因是患者反应或疾病严重程度的差异导致了较高的异质性。与现有文献相比，较高剂量下结果的一致性支持了这样的观点：持续降低肺血管阻力（PVR）需要优化剂量，而较低或逐渐增加剂量时的变异性可能是由于治疗效果不一致或患者特定因素造成的。关于右心房压力（RAP），我们的研究结果表明2.5毫克剂量能够持续降低RAP，而其他剂量方案则显示出可变或无显著效果。这与Marra等人的研究结果一致，他们发现长期使用瑞库噶特（riociguat）可以显著减小右心房面积，从而降低RAP。同样，也有研究报道右心功能改善与心房压力相关。我们研究与现有研究的吻合可能是由于瑞库噶特的长期使用，正如Marra等人所证明的，它可以减小右心大小并增强右心室功能[28]。在平均动脉压（MAP）方面，我们的分析未显示出瑞库噶特与安慰剂相比有显著差异。然而，2.5毫克剂量确实显示出MAP的显著降低，这表明它可能是最有效的剂量方案。这与Ghofrani等人的研究结果一致，他们报告称较高剂量的瑞库噶特（尤其是2.5毫克）可以显著降低肺动脉高压患者的MAP[30]。不过，与Saleh等人的药代动力学分析不同，后者发现瑞库噶特的血流动力学效应在不同剂量下是一致的，而我们的研究观察到尤其是较低或逐渐增加剂量时的变异性，这表明瑞库噶特对MAP的有效性可能比之前报道的更依赖于剂量[31]。我们的分析还显示，瑞库噶特在较高剂量（2毫克及以上）下能够显著改善心脏指数，表明存在剂量依赖性反应。这一发现与Yang等人的结果一致，他们发现95%的2.5毫克剂量患者心脏指数显著增加。同样，其他试验也报告了瑞库噶特较高剂量下心脏功能的改善[27]。我们研究中较低剂量下未见显著改善可能是由于研究设计或随访期较短，因为现有研究通常关注长期治疗，这可能为瑞库噶特发挥其全部血流动力学效益提供了更多时间。这些结果表明，更长的治疗时间和更高剂量对于实现心脏功能的持续改善至关重要。此外，我们的分析还显示瑞库噶特能够显著增加心输出量（CO），尤其是每日三次服用2.5毫克剂量时，而较低剂量（每日一次1.5毫克和2毫克）则没有显著变化。这与Ahmadi等人和Murata等人的研究结果一致，他们报告瑞库噶特治疗可以增加右心室每搏输出量并改善心脏指数和右心室功能[32,33]。这些结果的一致性表明瑞库噶特通过增强右心室收缩力来提高CO。较低剂量下结果的差异可能反映了达到相同血流动力学效益所需的治疗水平不足，进一步强调了优化剂量以持续改善CO的重要性。我们还发现瑞库噶特能够显著降低NT-proBNP水平，尤其是在每日三次服用1毫克和2毫克剂量时，而其他剂量则没有显著降低。这与Liu等人和Zhang等人的研究结果相反，后者使用了混合剂量方案，未发现NT-proBNP的显著降低[34,35]。这种差异可能源于我们在分析中使用了固定剂量，而其他研究中使用混合剂量方案可能会稀释对NT-proBNP的影响。这些发现表明，特定且一致的剂量在降低NT-proBNP水平方面更为有效。我们对全身血管阻力（SVR）的分析也显示瑞库噶特能够显著降低SVR，尤其是在逐渐增加剂量方案和每日三次服用2.5毫克剂量时。较低剂量未显示出显著效果。这与Bonderman等人的研究结果相反，后者未发现SVR的显著变化，但注意到每搏输出量、收缩压和右心室功能的改善。我们研究中关注较高且一致的剂量可能有助于观察到SVR的降低，支持了最佳剂量在实现血管改善中的关键作用[20]。此外，我们的研究显示瑞库噶特对各种剂量下的肺动脉楔压（PAWP）没有显著影响。有趣的是，每日三次服用1毫克剂量增加了PAWP，而2毫克剂量则降低了PAWP。这与一项研究结果相反，该研究显示从磷酸二酯酶-5抑制剂转换到瑞库噶特的患者表现出临床改善，表明瑞库噶特可能有助于某些患者管理PAWP[36]。结果的差异可能是由于某些患者对先前治疗无反应，这表明瑞库噶特对PAWP的影响可能取决于患者选择和剂量策略。关于安全性，我们的分析显示瑞库噶特与安慰剂之间不良事件的发生率没有显著差异，这与现有文献支持瑞库噶特良好的安全性特征一致。Makowski等人的先前研究表明，瑞库噶特通常耐受性良好，大多数患者能够耐受最大剂量而不会出现严重不良事件[37]。我们的研究结果与先前研究的一致性表明，瑞库噶特在不同患者群体和剂量方案中保持了稳定的安全性特征，使其成为长期治疗的可靠选择。瑞库噶特在治疗肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）中起着重要作用，显著改善了患者的生活质量和长期预后。它在提高6分钟步行距离（6MWD）、降低平均肺动脉压（mPAP）和改善右心功能方面的有效性突显了其缓解这些疾病血流动力学负担的潜力。优化剂量，特别是每日三次服用2.5毫克剂量，在研究中已被证明有效[38]。长期使用显示通过其对NO-sGC-cGMP通路的作用，瑞库噶特能够持续改善功能能力和运动耐受性[39]。瑞库噶特良好的安全性和剂量灵活性使其成为管理PAH和CTEPH的可靠长期治疗选择，有助于延长生存期和改善日常生活[40,41]。这项荟萃分析还有几个优点。我们严格遵循PRISMA指南，仅纳入了随机对照试验（RCTs），并在多个数据库中进行了全面搜索，从而最小化了偏倚并确保了相关研究的全面覆盖。通过分析关键临床结果（如6分钟步行距离（6MWD）、平均肺动脉压（mPAP）、肺血管阻力（PVR）和心脏功能），我们对瑞库噶特的效果进行了全面评估。我们的剂量特异性分析强调了优化剂量的重要性，为临床决策提供了宝贵见解。此外，使用随机效应模型解决了异质性问题，从而提高了我们发现的普遍性。尽管这项系统评价和荟萃分析采用了严格的方法学，但仍需注意几个局限性。排除非英文研究可能引入了语言偏倚，可能会遗漏相关研究。虽然我们旨在包括所有相关的随机对照试验（RCTs），但出版偏倚仍然是一个问题，特别是未发表的负面结果。某些结果（如剂量依赖性效应）的高异质性表明，研究设计、人群和治疗持续时间的差异可能影响了研究结果。此外，依赖报告的数据以及结果定义或测量技术的差异可能会影响结果的可比性。最后，某些剂量方案的小样本量可能限制了特定亚组结果的普遍性。优化每日三次服用的2.5毫克剂量对于实现肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者血流动力学结果的持续改善至关重要。剂量应个性化，以满足个体患者的需求，以最大化疗效和安全性。Ghofrani等人的研究强调了剂量依赖性对心脏功能的改善[8]。未来的研究应关注联合疗法、长期安全性以及利用NT-proBNP等生物标志物进行个性化治疗。

**结论**
总之，我们的荟萃分析证实瑞库噶特是改善PAH和CTEPH患者关键血流动力学和功能结果的有效治疗方法，特别是当使用每日三次2.5毫克的最佳剂量时。6MWD、mPAP、PVR和心脏功能的显著改善突显了其治疗价值。虽然较低剂量带来的益处有限，但瑞库噶特在各种研究中的良好安全性特征加强了其长期使用的适用性。这些发现支持使用优化的瑞库噶特剂量来改善PAH和CTEPH患者的预后。

**致谢**
作者感谢所有纳入本荟萃分析的研究人员。致谢部分未列出具体人员姓名，因此无需征求许可。

**作者贡献**
概念构思：Muhammad Aqib Faizan, Tooba Rehman, Hurais Malik, Muhammad Hudaib, Zainab Humayun
正式分析：Muhammad Aqib Faizan, Hurais Malik, Muhammad Hudaib
方法学：Muhammad Aqib Faizan, Tooba Rehman, Muhammad Abdullah Tahir
监督：Zainab Humayun
验证：Zainab Humayun
可视化：Zainab Humayun
初稿撰写：Muhammad Aqib Faizan, Tooba Rehman, Muhammad Abdullah Tahir, Gunvi Ohri, Saher Bano, Laveeza Fatima
审稿与编辑：Hurai Malik, Muhammad Hudaib, Syed Hassan Ahmed, Ayat ul Karam, Zuhair Ahmed, Abdul Rehman, Samra Rabbani, Mrunalini Dandamudi, Mohammed Mahmmoud Fadelallah Eljack