C反应蛋白与癌症幸存者新发心力衰竭风险之间的关联

《Open Heart》：Association between C reactive protein and risk of incident heart failure in cancer survivors

　　**摘要**

**背景**
癌症幸存者常常面临因之前的癌症治疗而发展成心力衰竭（HF）的风险。然而，对于这类并发症的早期预测因素的可用性仍然有限。最近的研究强调了慢性低度炎症与癌症和心力衰竭发展之间的潜在联系。尽管有这些认识，但专门研究C反应蛋白（CRP）与癌症幸存者心力衰竭风险之间关联的研究仍然很少。本研究旨在分析这种关联。

**方法**
在这项研究中，我们分析了来自英国生物银行（UK Biobank）的数据，其中包括20,244名参与者（7,108名男性），他们的基线时患有癌症，平均年龄为60岁。研究的主要终点是心力衰竭的发生。我们使用Cox比例风险模型进行了竞争风险回归分析，以估计CRP水平与癌症幸存者心力衰竭风险之间的关联。

**结果**
在平均10.5±1.2年的随访期间，共有401名癌症幸存者（每100人中有2.0人）发生了心力衰竭事件。经过调整社会人口统计学、生活方式和临床变量的竞争风险回归分析显示，CRP水平超过2 mg/L与癌症幸存者发生心力衰竭的风险增加53%相关（sHR 1.53，95% CI 1.24至1.88，p<0.001）。亚组分析验证了慢性低度炎症与癌症幸存者心力衰竭风险增加的一致趋势。此外，按癌症类型分层的分析表明，炎症与心力衰竭风险之间的关联在皮肤恶性肿瘤幸存者中最为明显。

**结论**
本研究提供了关于CRP水平与癌症幸存者心力衰竭风险之间关系的重要见解。未来的研究应该探讨减少炎症的干预措施是否有可能降低癌症幸存者的心力衰竭风险。

**关于该主题的现有知识**
癌症幸存者由于之前的癌症治疗，其心力衰竭的风险增加，但这种并发症的早期预测因素仍然很少。尽管慢性低度炎症已被认为与癌症和心力衰竭的进展有关，但CRP与癌症幸存者心力衰竭风险之间的关联仍缺乏充分研究。

**本研究的新发现**
研究结果表明，CRP水平超过2 mg/L与癌症幸存者发生心力衰竭的风险增加53%相关。

**本研究对研究、实践或政策的可能影响**
未来的研究应该探讨减少炎症的干预措施是否有可能降低癌症幸存者的心力衰竭风险。

**引言**
非传染性疾病是全球过早死亡的重要原因，其中心血管疾病（CVD）和癌症是主要病因。随着世界人口老龄化，预计未来几年心力衰竭和癌症的发病率将增加。癌症患者由于化疗、放疗和免疫治疗等治疗方式而面临发生心力衰竭的风险。长期并发症，包括心血管问题，在儿童癌症幸存者中很常见。因此，早期预防癌症幸存者的心力衰竭至关重要。然而，目前缺乏易于测量和可重复的生物标志物来在左心室射血分数（LVEF）下降之前识别高风险个体。当前的指南建议监测传统的心血管生物标志物，如心肌肌钙蛋白和利钠肽，以监测癌症治疗相关的心血管毒性。C反应蛋白（CRP）是一种反映炎症的生物标志物，已被证明与癌症发展和心力衰竭有关。CANTOS研究还表明，抗炎治疗可以降低癌症和因心力衰竭住院的风险。然而，之前关于抗炎治疗心力衰竭的临床试验结果不一，而且关于CRP与癌症幸存者未来心力衰竭发展之间关联的研究也很有限。据我们所知，只有少数小型研究探讨了CRP与接受治疗的乳腺癌和直肠癌患者发生心力衰竭风险之间的关系，且研究结果并不一致。一项研究发现CRP与睾丸癌幸存者发生包括心力衰竭在内的复合心血管事件的风险之间存在正相关。然而，没有研究探讨其他类型癌症幸存者CRP水平升高与心力衰竭风险之间的关系。

**英国生物银行**
英国生物银行是一个包含超过50万名参与者的综合性前瞻性队列。凭借其广泛的基线数据和长期随访，该研究群体为探讨CRP水平与各种类型癌症幸存者发生心力衰竭风险之间的关联提供了宝贵的资源。本研究利用英国生物银行的数据，旨在研究CRP水平与癌症幸存者发生心力衰竭风险之间的关系，目的是提高对这一人群中心力衰竭发展的理解，并确定CRP作为风险评估的潜在生物标志物。

**研究人群**
本研究的人群来自英国生物银行，其中包括来自英国不同地区的50多万名40至69岁的参与者。基线评估包括收集参与者的详细人口统计信息、生活方式因素、医疗史、身体测量数据和血液样本。英国生物银行的方案是公开可用的。健康结果已与医院事件统计（HES）和死亡登记册相关联，并根据标准化的国际疾病分类（ICD）代码进行分类。在英国生物银行的参与者中，最初有41,731人有癌症病史。然而，为了进行这项分析，排除了具有缺失变量（n=1,944）、基线时已有心力衰竭（n=154）或在入组后继续接受放疗或化疗（n=1,890）的参与者，最终得到20,244名癌症幸存者（图1）。英国生物银行的研究获得了西北多中心研究伦理委员会的批准。所有参与者在初次访问评估中心时都提供了知情同意。该研究符合《赫尔辛基宣言》中概述的原则。这项研究的英国生物银行项目编号为97,089。

**图1**
研究人群的流程图。总合格参与者数为20,244人。*缺失的变量包括年龄、性别、种族、教育程度、体重指数、腰围、每周食用加工肉类的次数、每天食用水果或蔬菜的次数、吸烟史、血清肌酐、C反应蛋白、心血管疾病家族史、降压药、糖尿病药物和欧米伽-3补充剂。

**协变量和结果**
通过回顾现有指南和临床专家共识，确定了癌症幸存者CRP和心力衰竭发生的潜在决定因素。从基线评估数据中提取了多个变量：社会人口统计学因素（如年龄、性别、种族、大学或学位）；生活方式特征（如体重指数（BMI）、腰围、吸烟史、酒精摄入量、每周进行10分钟以上中等强度体力活动的天数）以及临床特征（如血清肌酐、CRP、心血管疾病家族史、诊断出的糖尿病、高血压、高胆固醇血症、冠状动脉疾病（CAD）、心房颤动（AF）、缺血性中风、化疗史、放疗史以及ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、糖尿病药物和欧米伽-3补充剂的使用）（在线补充表S1）。年龄的划分标准为65岁，BMI的划分标准为30 kg/m2，腰围的划分标准为90 cm。估计的肾小球滤过率（eGFR）使用基于血清肌酐水平的CKD-EPI（2021）公式计算，分层阈值为90 mL/min/1.73 m2。CRP水平限制在2 mg/L，符合先前临床研究和残余炎症风险定义的标准。所有原因的死亡结果通过死亡登记册的数据确定，心力衰竭结果根据ICD第10版代码识别（在线补充表S1）。HES和死亡数据的平均随访时间为10.5±1.2年（IQR 9.9–12.3年）。有关每个协变量的更多信息、测量方法以及用于创建它们的编程代码，请参阅在线补充表S1。

**统计分析**
为了分析收集的数据，应用了适当的统计方法。遵循正态分布的连续变量以平均值±标准差表示，而非正态分布的连续变量以中位数和IQR表示。分类变量以计数和百分比的形式呈现。组间差异的比较使用Pearson的χ2检验进行。本研究的主要结局事件是心力衰竭的发生，所有原因的死亡率被视为竞争风险。参与者特征以计数和百分比表示，组间差异通过Pearson的χ2检验进行比较。首先，我们通过绘制累积发病率曲线来可视化随时间的心力衰竭发生率。然后使用Cox比例风险模型进行了独立风险因素的分析。接下来，我们采用相同策略检查了主要癌症亚型中的CRP与心力衰竭之间的关联。最后，通过进行似然比检验评估了乘法尺度上的交互作用，并通过计算交互作用引起的相对超额风险来评估加法尺度上的交互作用。使用双侧p值0.05来确定统计显著性。所有统计分析均使用R V.4.3.2和RStudio V.1.4.17进行。

**结果**
所有参与者的特征见表1。CRP >2 mg/L组的平均年龄为60.3（±6.8）岁，高于CRP ≤2 mg/L组的平均年龄59.6（±7.2）岁。CRP ≤2 mg/L组的男性参与者比例较高，占35.9%（n=4,353），而CRP >2 mg/L组为34.0%（n=2,755）。此外，CRP >2 mg/L组的参与者表现出更多不健康的生活方式特征，如肥胖、加工肉类摄入量较高、水果和蔬菜摄入量较低、缺乏体力活动以及吸烟率较高。此外，CRP >2 mg/L组还表现出更高的共病率，如糖尿病、高血压、心房颤动、缺血性中风以及之前的放疗或化疗暴露。因此，该组中有更高比例的个体正在服用高血压和糖尿病药物。相反，CRP ≤2 mg/L组的酒精摄入量和欧米伽-3补充剂的使用率较高。

**表1**
在平均10.5±1.2年的随访期间，观察到401例新的心力衰竭病例，发生率为每100人中有2.0例。其中，CRP水平超过2 mg/L的组中有223例（每100人中有2.8例），高于CRP水平≤2 mg/L组的178例（每100人中有1.5例）。

**CRP与癌症幸存者心力衰竭发生的关联**
在我们的研究中，我们使用单变量竞争风险模型来检查CRP >2 mg/L与心力衰竭发生的累积发病率之间的关系。结果如图2所示，CRP水平升高与心力衰竭发生的累积风险增加相关。为了进一步研究CRP水平与心力衰竭发生之间的独立关联，我们进行了多变量竞争风险模型分析。分析显示，CRP >2 mg/L仍然显著且独立地与心力衰竭发生的风险增加相关（sHR 1.53，95% CI 1.24至1.88；p<0.001）（表2）。

**图2**
CRP与20,244名癌症幸存者心力衰竭累积发病率之间的关系。P值是通过Fine-Gray检验计算的，考虑了所有原因的死亡率作为竞争风险。CRP，C反应蛋白。

**表2**
我们检查了CRP与八种常见癌症亚型中心力衰竭发生之间的关联。由于缺乏足够的协变量特异性变异性，肺癌、前列腺癌、宫颈癌和膀胱癌被排除在外，无法可靠地估计效应。在剩余的亚型中，乳腺癌、皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的幸存者中观察到CRP水平升高与心力衰竭风险之间的正相关，但只有皮肤恶性肿瘤的关联具有统计学意义。相比之下，结直肠癌幸存者表现出无统计学意义的负相关（表3）。

**表3**
在亚组分析中，我们探讨了CRP >2 mg/L与各种癌症幸存者亚组中心力衰竭发生风险之间的潜在交互作用。结果表明，CRP >2 mg/L表示的炎症不良效应与所有分析亚组中心力衰竭发生的风险增加一致相关。这些亚组是根据不同的特征定义的，包括年龄范围、性别、BMI分类、eGFR（肾小球滤过率）、教育程度（大学或学院学位）、是否存在糖尿病或高血压、冠状动脉疾病（CAD）、心房颤动（AF）、缺血性中风、化疗和放射治疗的历史，以及是否使用利尿剂、糖尿病药物、他汀类药物或欧米伽-3补充剂等药物（表4）。重要的是，我们的研究结果表明，CRP水平超过2毫克/升（mg/L）与心力衰竭（HF）发病风险增加之间的关系独立于这些人口统计学和临床因素，并且在不同的癌症幸存者亚组中保持一致。

在20,244名有癌症病史的参与者组成的大型队列中，我们首次进行了关于CRP与HF发病风险之间关系的广泛系统研究。CRP水平升高（>2 mg/L）与HF发病风险显著增加53%相关，其中皮肤恶性肿瘤幸存者的这种关联最为明显。这种关联在各个亚组中都是一致的，表明了研究结果的稳健性。此外，我们的研究还揭示了癌症幸存者中常见的合并症。具体来说，CRP水平超过2 mg/L的个体更有可能患有糖尿病、高血压、心房颤动和缺血性中风等合并症，这些合并症已知会增加癌症幸存者患HF的风险。我们的分析还显示，冠状动脉疾病、心房颤动和缺血性中风等合并症也独立地增加了HF的发病风险。

值得注意的是，我们的研究并未发现糖尿病本身与癌症幸存者HF风险之间的直接关联。然而，使用糖尿病药物会增加患HF的风险。这可能与某些类型的糖尿病药物（如噻唑烷二酮类）会增加HF风险有关。我们的研究结果表明，CRP水平超过2 mg/L与癌症幸存者HF风险增加有关，这与之前的多项研究结果一致，但并非所有研究都得出相同结论。CRP是全身炎症的标志物，在我们的研究中，40.2%的癌症幸存者CRP水平超过2.0 mg/L（这是低度炎症的常见阈值）。确实有研究证实了全身炎症与多种心血管疾病结果之间的复杂联系。在普通老年人群中，炎症与心血管疾病患者HF发病风险增加有关。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可以降低CRP水平，对HF住院率和死亡率有积极影响，这可能与其降低炎症的能力有关。临床研究显示，抗炎药物（如卡纳金单抗和低剂量秋水仙碱）可能有助于降低冠状动脉疾病患者的主要不良心血管事件风险，包括心肌梗死（MI）、冠状动脉血运重建、中风和心血管死亡。最近的一项研究还证明了秋水仙碱在改善急性冠状动脉综合征患者斑块稳定性方面的有效性。在一项对三项VCUART研究的汇总分析中，给予重组IL-1受体拮抗剂阿纳金单抗显著减少了139名ST段抬高型心肌梗死患者在1年随访期间的新发HF或HF住院情况。有趣的是，在已经患有HF的患者中，各种抗炎药物（如肿瘤坏死因子-α抑制剂、IL-1受体拮抗剂、甲氨蝶呤和秋水仙碱）并未改善功能状态或减少HF住院率或死亡率。

炎症是癌症和HF发展的共同风险因素，一些研究甚至提出炎症会增加这两种疾病的风险。CANTOS试验还表明，阻断强效促炎细胞因子IL-1β不仅可以减少HF住院率和HF相关死亡率，还能降低肺癌发病率。据我们所知，只有少数研究探讨了CRP对癌症患者HF发病的预测价值。一项研究发现，高敏感性CRP水平升高预示着54名乳腺癌患者在早期治疗期间左心室射血分数（LVEF）下降，而B型利钠肽和心肌肌钙蛋白I则没有显示出这种相关性。类似地，Huimin等人的研究报道了CRP与接受治疗的直肠癌患者复合终点（包括HF）风险之间的关联。Wethal等人研究了586名睾丸癌幸存者，发现CRP与包括HF在内的复合终点风险之间存在类似联系。然而，其他几项研究未能复制这一关联。通过使用大量癌症幸存者作为研究对象，我们的结果表明，通过CRP测量的低度炎症是癌症幸存者HF发展的重要且独立的危险因素。这表明CRP可以作为监测癌症治疗相关心血管毒性的生物标志物，针对炎症的干预措施有可能降低HF风险。

虽然尚不完全清楚炎症如何增加癌症幸存者HF风险的精确机制，但基于先前的研究可以提出几种可能的机制。在癌症患者中，CRP、TNF-α和白细胞介素等炎症标志物通常会升高，反映了持续的炎症状态。特别是CRP水平升高与癌症幸存者死亡风险增加有关。全身炎症已被证明可以激活肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，导致血管阻力增加、心肌细胞肥大和凋亡。此外，促炎细胞因子可能损害心肌收缩力，影响左心室重塑，并导致肺水肿和内皮功能障碍。氧化应激在癌症治疗相关的心血管毒性中起着重要作用。活性氧的过度积累会激活核因子κB等途径，促进促炎因子的释放并刺激肝脏合成CRP。这种炎症反应会导致组织损伤，进一步加剧氧化应激，形成一个有害循环，从而促进HF的发展。此外，炎症还会加速衰老过程，并促进正常组织（包括血细胞）中的克隆扩增。最近的研究强调了克隆造血在恶性肿瘤（37, 38）以及心血管疾病（39，包括HF）中的风险因素作用。需要注意的是，需要进一步的研究来完全阐明炎症增加癌症幸存者HF风险的潜在机制。

我们的研究有几个显著的优势，提高了其有效性和可靠性。一个关键优势是使用了经过充分验证的英国生物银行数据库，该数据库提供了各种暴露因素的全面和可靠的测量数据。数据库对参与者的广泛和严格的随访有助于减少观察性研究中常见的偏倚，如选择偏倚和回忆偏倚。此外，我们考虑了癌症患者中心血管疾病的普遍性以及某些情况下心血管疾病相关死亡风险高于癌症本身的情况。通过在分析中纳入心血管疾病和治疗药物的全面覆盖作为协变量，我们旨在解决这一潜在的混杂因素。重要的是，我们的研究结果表明，CRP水平升高对癌症幸存者HF的负面影响独立于基线时的心血管疾病合并症，表明CRP作为HF预测生物标志物的普遍性和适用性可能更广泛。

尽管有这些优势，我们也必须认识到研究的局限性。首先，我们没有具体分析不同的癌症阶段或参与者接受的具体癌症治疗。缺乏这些详细信息可能会限制我们的研究结果在特定癌症阶段或治疗中的普遍性。此外，我们的分析中没有包括指南推荐的生物标志物（如心肌肌钙蛋白和利钠肽）以比较CRP的预测作用。这些生物标志物在心血管疾病中具有明确的预后价值，它们的纳入可能会提供关于CRP在检测癌症幸存者HF发病中的预测能力的额外见解和比较。此外，我们没有区分不同类型的HF。在解释研究结果时需要考虑这些局限性，并认识到需要进一步的研究来填补这些知识空白。

这项研究提供了关于CRP水平与癌症幸存者HF发病风险之间关系的重要见解。研究结果强调了CRP作为监测癌症治疗相关心血管毒性的生物标志物的潜在价值。未来的研究应探讨减少炎症的干预措施是否有可能降低癌症幸存者的HF风险。