接受过Ross手术的成人患者的长期预后：一项队列研究

《Open Heart》：Long-term outcome in adults with a previous Ross operation: a cohort study

　　摘要
引言
在主动脉瓣疾病中，有多种干预措施可供选择。对于仍在生长的年轻人或考虑长期抗凝风险的患者来说，Ross手术仍然是主动脉瓣置换的一种替代方案。该手术涉及将患者的肺动脉瓣转移到主动脉位置，并在肺动脉位置植入同种异体移植物。然而，其长期预后仍很大程度上未知。

方法
我们检索了瑞典先天性心脏病国家登记处的数据，寻找接受过Ross手术的成年患者。

结果
共识别出82名患者（平均年龄40.4±15.8岁），其中Ross手术时的平均年龄为23.6±14.7岁。经过平均16.8±5.5年的随访，24.4%的患者在平均32.0±13.9岁时进行了首次再手术，涉及新主动脉瓣或肺动脉同种异体移植物。在Ross手术后10年和20年的累积再手术发生率分别为约15%和30%。在20次再手术中，17次（85.0%）涉及肺动脉瓣，8次涉及新主动脉瓣；有2名患者（2.3%）在随访期间死亡。
其中48名患者接受了初次Ross手术。这一亚组在数据提取时的年龄较大（平均年龄46.7±15.7岁），而那些接受二次Ross手术的患者（平均年龄31.3±10.7岁）通常是在之前的手术基础上进行的。二次Ross手术组的左心室功能较好，射血分数超过50%的比例为91.7%，而初次手术组仅为69.8%（p=0.041）。

结论
四分之一的Ross手术患者需要再次手术，通常涉及肺动脉瓣。长期死亡率较低。在选定的患者中，Ross手术仍是一个可行的选择；然而，必须考虑晚期并发症。我们的研究结果表明，二次Ross手术与更好的长期预后相关，尤其是在左心室功能方面，尽管其潜在机制尚不清楚。

关于该主题的已有知识
先天性主动脉狭窄是一种进行性疾病，通常需要在生命早期进行瓣膜干预。年轻患者使用机械瓣膜需要终生抗凝治疗，而生物瓣膜的耐用性有限。Ross手术被提出作为一种吸引人的替代方案，因为它提供了生长潜力并免除了抗凝需求。然而，几十年的再手术率和瓣膜耐用性数据尚不完善，初次和二次Ross手术之间的比较也很少。

本研究的新发现
研究表明，在20年的随访期间，四分之一的患者需要再次手术，最常见的原因是肺动脉瓣问题，从而避免了抗凝治疗的需要。长期死亡率较低（2.3%）。二次Ross手术可能与更好的左心室功能保护相关。

本研究可能对研究、实践或政策产生的影响
我们的研究结果支持Ross手术作为选定患者的可行长期选择，它提供了无需抗凝且死亡率低的方案。对接受Ross手术的患者进行结构化的长期随访至关重要，这有助于临床医生识别出可能需要再次手术的患者。

引言
主动脉狭窄（AS）包括一组异质性的梗阻性病变，可能发生在瓣膜、瓣下或瓣上层面，每种病变具有不同的解剖学基础和临床意义。瓣膜AS是最常见的形式。瓣下AS通常由离散的主动脉下膜或纤维肌嵴引起，常伴有主动脉瓣的继发性改变。瓣上AS较为罕见，涉及升主动脉在窦管连接处以上的狭窄，通常与Williams-Beuren综合征等遗传性疾病相关。
在先天性瓣膜AS中，瓣膜形态是疾病表现和进展的关键决定因素。最常见的表型是双叶主动脉瓣，其次是较少见的三叶瓣和极少的四叶瓣。这些形态差异不仅具有解剖学意义，还对预后有重要影响。例如，三叶瓣往往在生命早期出现更严重的狭窄，而双叶瓣则与更广泛的临床谱系相关，包括进行性瓣膜功能障碍和并发的主动脉病变。
严重的主动脉瓣疾病通常需要手术治疗，根据潜在病理情况有多种治疗选择。主动脉瓣疾病可表现为AS或主动脉反流。AS是先天性主动脉瓣疾病的最常见形式。在儿科患者中，通常采用球囊瓣膜成形术、外科纠治术、Ross手术或主动脉瓣置换术（AVR）进行治疗。相比之下，主动脉反流较为少见，一般采用主动脉瓣修复术、Ross手术或AVR治疗。Ross手术也被用于较大儿童和成人中的感染性心内膜炎病例。
外科纠治术是治疗儿童先天性AS的有效方法，短期效果良好；然而，其再手术率较高。另一种选择是Ross手术，由Donald Ross于1967年首次提出。在此手术中，患者的原生肺动脉瓣被移植到主动脉位置，并使用肺动脉同种异体移植物重建右心室流出道（RVOT）。这种技术相比传统AVR具有多个优势，特别是在儿童和年轻成人中：血流动力学性能更好、假体瓣膜心内膜炎风险低、血栓生成性最小、无需终生抗凝治疗以及自体移植物可随患者身体发育而生长。然而，Ross手术的应用受到特定禁忌症的限制，包括肺动脉瓣疾病、结缔组织疾病以及主动脉和肺动脉根部尺寸不匹配。

在患有严重AS或伴有瓣膜疾病症状及心肌损伤迹象的成人中，需要进行瓣膜置换。成人通常有两种方法：经导管瓣膜置换术（TAVR）或外科AVR（SAVR）。TAVR主要适用于老年患者，而SAVR则更适用于年轻患者，尤其是需要同时进行胸部手术的患者。对于育龄妇女，Ross手术也是一个有利的选择，因为抗凝治疗在怀孕期间存在显著风险。此外，与机械AVR相比，Ross手术可改善生活质量。然而，Ross手术技术要求较高，且自体移植物和肺动脉同种异体移植物会随时间发生结构退化，可能需要复杂的再次手术。另一个缺点是，肺动脉同种异体移植物比原生主动脉瓣更薄、肌肉较少，可能在系统压力下扩张，导致新主动脉根部扩张和进行性主动脉反流。这种并发症可以通过初次手术时应用各种增强技术来缓解。Ross手术既可作为初次手术，也可作为先前主动脉瓣治疗后的二次手术。目前尚不清楚初次和二次Ross手术的结果是否存在显著差异。患者的手术年龄似乎也会影响预后，尤其是10岁以下的儿童再手术风险更高。

目的
本研究旨在评估Ross手术的长期结果，重点关注涉及流出瓣膜和升主动脉的再次手术需求以及晚期死亡率，并探讨初次和二次Ross手术之间的潜在差异。

材料与方法
瑞典先天性心脏病国家登记处（Swedcon）是一个包含结构性先天性心脏病患者的综合数据库，但不包括心肌病和遗传性心律失常。本研究使用了关于成人先天性心脏病（ACHD）的数据，涵盖了瑞典所有被诊断出先天性心脏病的成年人。数据由七个专门的ACHD中心和17个地区医院的心脏病诊所录入。该登记处包含诊断、手术和介入治疗、人口统计学信息、药物使用情况、心血管症状、纽约心脏协会功能分级、超声心动图结果（包括左心室功能和左心室肥厚）、血压、生活质量及体力活动水平等详细信息。研究使用了患者最后一次医院就诊的数据。高血压定义为收缩压超过140毫米汞柱、舒张压超过90毫米汞柱、使用抗高血压药物或登记诊断为高血压。抗凝治疗定义为使用直接口服抗凝剂和/或华法林。

患者选择
截至2017年10月6日，共识别出87名18岁及以上的先天性AS患者，他们曾在任何年龄接受过Ross手术，并在登记处至少有一次临床随访记录。CAS定义为需要手术干预的先天性主动脉瓣狭窄，无论是否伴有简单的先天性心脏异常，Ross手术是主要治疗方法。

统计分析
所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics V.28.0（IBM，纽约阿蒙克）进行。连续变量以平均值±标准差表示，分类变量以频率及相应百分比表示。对于组间比较，连续变量使用Student’s t检验，分类变量使用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier曲线进行，组间差异通过log-rank检验评估。当p值<0.05时拒绝零假设。

结果
共识别出82名接受过Ross手术的患者，其中3名还接受了Konno手术。手术时的平均年龄为23.6±14.7岁，67.1%为男性。数据提取时的平均年龄为40.4±15.8岁（表1）。Ross手术时的年龄分布见图1。

表1
• 患者特征分为总体队列、未再手术患者和需要再手术患者

图1
按之前的主动脉瓣手术情况划分的Ross手术年龄范围。患者总数为82人。初次手术时的平均年龄为23.6±14.7岁。二次Ross手术的平均年龄为16.0±9.1岁，初次Ross手术的平均年龄为28.7±15.5岁。初次Ross手术用蓝色标记，二次Ross手术用红色标记。

经过平均16.8±5.5年的随访，20名患者（24.4%）至少进行了一次再手术，涉及新主动脉瓣（n=8）和/或肺动脉同种异体移植物（n=17），再手术的平均时间为初次Ross手术后的11.0±7.3年。再手术组与未再手术组在数据提取时的年龄无差异，但再手术组更常接受抗血小板治疗，体力活动水平也更高。在观察期间，未再手术组中有2名患者死亡，而再手术组中没有死亡患者。

Ross手术的适应症包括AS（n=47）、主动脉反流（n=28）和感染性心内膜炎（n=7）（见图2）。其中5例AS患者伴有瓣下AS，4例同时伴有瓣膜AS。在接受Ross手术前，38名患者有既往心脏手术史。最常见的四种手术依次为外科纠治术（n=29）、动脉导管未闭结扎术（n=5）、主动脉缩窄修复术（n=3）和主动脉瓣球囊成形术（n=3）（图3）。4名患者在Ross手术前接受了三次或更多次心脏手术。

图2
饼图显示了Ross手术的适应症。82名患者分为三类：主动脉狭窄（n=47）、主动脉反流（n=28）和心内膜炎（n=7）。

图3
显示了初次手术前的手术次数。大多数患者只需一次手术，而有些患者需要多次手术。第一个数字代表第一次手术的次数等。初次手术前最常见的手术是纠治术。

再次手术的适应症包括肺动脉同种异体移植物狭窄（n=10）、原因不明（n=7）、肺动脉反流（n=2）、主动脉反流（n=3）和心内膜炎（n=1）。共有7名患者（8.5%）在Ross手术之后接受了两次或更多的再次介入治疗（图4）。图4 请求权限：Ross手术后的主动脉和肺动脉瓣再次介入治疗：20名患者至少接受了一次再次介入治疗，7名患者至少接受了两次再次介入治疗，3名患者至少接受了三次再次介入治疗，1名患者至少接受了四次再次介入治疗。Ross手术之后最常见的介入治疗是肺同种异体移植的植入。首次介入治疗涉及新主动脉瓣或肺同种异体移植的累积发生率在10年为约15%，20年为约35%（图5）。图5 请求权限：Kaplan-Meier曲线显示了Ross手术后的主动脉和/或肺动脉瓣再次介入治疗情况，从初次手术到研究结束的平均观察时间为16.9±5.4年。再次介入治疗发生在初次手术后的10.9±7.1年。曲线显示，在20年内，大约有25%的患者接受了再次介入治疗或死亡。

在研究组中，有48名患者在Ross手术之前没有接受过主动脉瓣介入治疗，因此被归类为初次Ross手术。这些患者在手术时的年龄比二次Ross手术组的患者更大（30.0±15.6岁 vs 15.9±9.0岁，p<0.001）。在最近的临床随访时，初次手术组的患者身高更高（176.6±11.5厘米 vs 170.8±11.8厘米，p=0.031），体重更重（84.2±16.9公斤 vs 72.1±17.8公斤，p=0.012），BMI也更高（26.9±4.4 kg/m2 vs 24.4±4.7 kg/m2，p=0.020）（表2）。表2 •该表格展示了初次和二次Ross手术患者的特征。初次Ross手术组中起搏器植入更为常见（4名患者 vs 二次手术组中无患者，p=0.044）。动脉高血压（58.4% vs 23.5%，p=0.010）和左心室肥厚（26.8% vs 19.4%，p=0.028）在初次手术组中也更为普遍。相反，初次Ross手术患者的左心室功能保留情况较少（69.8% vs 91.7%，p=0.041）。

讨论：本研究强调了先天性主动脉瓣疾病的多样性，Ross手术作为一种统一的外科策略适用于不同的临床表现。总体而言，长期预后良好，死亡率较低。然而，相当一部分患者需要再次介入治疗，主要涉及右心室流出道（RVOT）和肺同种异体移植。重要的是，大多数患者避免了长期抗凝治疗——这是Ross手术的一个关键优势，尤其是在年轻人和育龄妇女中。术后20年，左心室流出道（LVOT）首次再次介入治疗的累积发生率约为10%（图6）。这些再次介入治疗主要涉及主动脉根部，表明存在新主动脉根部扩张。我们的发现与先前报道的自体移植相关再手术率一致。尽管相对少见，新主动脉根部扩张仍是一个公认的晚期并发症。目前尚未建立明确的再手术标准，目前是根据天然主动脉根部病理学标准进行推断的。在我们的研究组中，孤立的新主动脉瓣功能障碍较为罕见，这支持了选择Ross手术以避免抗凝治疗的合理性。

肺动脉流出道的再次介入治疗更为频繁，20年内的累积发生率为20%——高于先前报道的大约7%的数字（图7）。值得注意的是，大约一半的再次介入治疗是通过导管技术进行的，从而避免了重复开胸手术的并发症和恢复期。鉴于导管治疗技术的不断进步，未来再次介入治疗可能会变得更加微创且更容易实施。本研究中确定的一些外科再手术可能发生在导管介入治疗广泛采用之前，因此当代实践中的实际再手术负担可能会更低。

在随访期间发生了两例死亡；然而，关于死因的数据不可用，无法评估与瓣膜相关并发症的因果关系。尽管如此，总体死亡率仍然较低。先前的研究报告称，Ross手术后的早期术后死亡率为约1%，与机械主动脉瓣置换术（mechanical AVR）相当。长期生存情况也令人鼓舞；报告的25年生存率为75.8%，与普通人群没有显著差异。此外，比较研究表明，机械主动脉瓣置换术与心脏相关和瓣膜相关的死亡率增加有关，主要是由于血栓栓塞和出血并发症。其他研究量化了Ross手术的相关风险，报告了每年每名患者的大出血率（0.15%）、瓣膜血栓形成率（0.07%）和永久性中风率（0.13%）。我们的数据还表明，之前接受过主动脉瓣介入治疗的二次Ross手术患者在随访时的左心室功能优于初次Ross手术患者。虽然原因尚不确定，但这可能反映了患者特征的差异，而非手术方法本身的差异。先前的研究表明，将Ross手术推迟到10岁以后进行可能会降低再手术的风险，这可能是由于可以植入更大的肺同种异体移植并实现更稳定的自体移植支持。这可能部分解释了二次Ross手术组中观察到的良好心室功能。

在这项研究中，Ross手术的主要适应症是主动脉瓣狭窄（AS，57%）和主动脉瓣反流（34%）。相比之下，Aboud等人报告的适应症分布不同，其中联合主动脉瓣疾病最为常见。他们的研究组规模比我们的更大；然而，该研究组不包括16岁以下的患者。这些研究组规模和年龄纳入标准的差异可能部分解释了不同研究中Ross手术适应症的变化。

需要承认几个局限性。首先，作为基于登记系统的研究，我们的分析受到可用数据质量和完整性的限制。有些患者在纳入登记系统之前可能已经死亡，这可能会引入生存偏倚。其次，登记系统缺乏详细的住院数据，限制了我们评估非手术并发症（如血栓栓塞事件、心内膜炎或其他并发症）的能力。第三，登记系统不包含关于选择Ross手术的信息或关于瓣膜形态的详细信息。此外，影像学变量的数据也不完整，再手术的阈值在不同中心之间不一定标准化。

结论：四分之一的Ross手术患者需要再次介入治疗。然而，在这些病例中，超过一半的再次介入治疗涉及肺动脉瓣，这意味着仍然不需要抗凝治疗。长期死亡率仍然较低。在某些情况下，Ross手术仍然是一个可行的选择，尽管必须考虑晚期并发症。我们的数据进一步表明，二次Ross手术与更好的长期预后相关，特别是在左心室功能方面。一项针对之前接受过Ross手术患者的进一步随访研究正在进行中，数据将扩展到2025年。