急性失代偿性心力衰竭（射血分数保留）患者二尖瓣流入受限的填充模式：KCHF注册研究的启示

《Open Heart》：Restrictive filling pattern of transmitral inflow in acute decompensated heart failure with preserved ejection fraction: insights from the KCHF registry

　　**摘要**
**背景**
研究表明，二尖瓣流入受限的充盈模式与射血分数降低的心力衰竭（HF）患者或心肌梗死患者的不良预后相关。本研究旨在探讨射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中这种受限充盈模式的意义。

**方法**
在京都充血性心力衰竭登记处的4056名急性失代偿性HF患者中，我们分析了830名具有超声心动图二尖瓣流入数据的患者。这些患者的早期至晚期舒张期二尖瓣血流速度（E/A比值）≥2，被归类为二尖瓣流入受限模式。主要结局指标为1年内的全因死亡和HF住院。

**结果**
在830名患者中，144名（17.3%）患者表现出受限充盈模式，这些患者中房颤病史和左心室射血分数超过正常值（>65%）的比例更高，出院时脑钠尿肽水平也更高。受限充盈模式患者的1年累积HF住院率显著高于非受限充盈模式患者（31.0% vs 18.1%，p<0.001），而两组患者的1年累积全因死亡率无显著差异（14.2% vs 14.4%，p=0.93）。调整混杂因素后，受限充盈模式相对于非受限充盈模式在HF住院方面的超额风险仍然显著（调整后的HR=1.58，95% CI 1.10至2.27，p=0.01），但在全因死亡方面则不显著（调整后的HR=0.92，95% CI 0.60至1.42，p=0.70）。

**结论**
在急性失代偿性HFpEF患者中，二尖瓣流入受限模式与HF住院风险增加相关，但与全因死亡风险无关。

**已有研究**
二尖瓣流入受限模式（E/A比值≥2）已被证明反映了左心房压力升高，并与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）或心肌梗死患者的不良预后相关，但目前尚无关于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者临床预后的报道。

**本研究的新发现**
在急性失代偿性HFpEF患者中，超声心动图显示的二尖瓣流入受限模式与HF住院风险增加相关。左心室射血分数超过正常值（>65%）的患者中，受限充盈模式的发生率更高，这表明舒张功能障碍可能是射血分数超过正常值的心力衰竭的一个特征性表现。

**对研究、实践或政策的影响**
受限充盈模式与HFpEF患者及HFrEF患者的临床预后均相关。临床医生在遵循指南推荐的评估舒张功能的算法时，应关注二尖瓣流入情况。

**引言**
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）定义为左心室射血分数（LVEF）≥50%的心力衰竭。HFpEF约占所有HF患者的半数，且近年来其比例一直在增加。HFpEF是一种异质性表型，有时由特定的心血管疾病（如房颤或冠状动脉疾病）引起，有时也与非心血管疾病（如肥胖、骨骼肌无力、系统性炎症或肾功能障碍）相关。HFpEF的诊断关键在于HF的临床症状和舒张功能障碍。舒张功能障碍与左心室（LV）充盈压或左心房压（LAP）升高密切相关，已有许多关于使用经胸超声心动图（TTE）非侵入性评估舒张功能障碍的报告。根据传统指南，在射血分数降低或轻度降低的心力衰竭（HFrEF或HFmrEF）或伴有心肌疾病的HFpEF患者中，二尖瓣流入模式能够反映LAP。然而，在HFpEF患者中，二尖瓣流入模式与LV充盈压之间的相关性较弱。最近提出了新的TTE算法来评估正常LVEF患者的LV充盈压。当算法判断LAP升高时，早期至晚期舒张期二尖瓣血流速度E/A比值<2被视为轻度至中度LAP升高，E/A比值≥2被视为重度LAP升高。研究表明，二尖瓣流入受限模式（E/A比值≥2）与HFrEF或心肌梗死患者的不良预后相关，但目前尚无关于HFpEF患者临床预后的报道。因此，本研究通过多中心观察性队列研究，探讨了HFpEF患者中受限充盈模式的背景和临床预后。

**方法**
京都充血性心力衰竭（KCHF）登记处是一项由医生发起的、前瞻性的、多中心的观察性队列研究，纳入了2014年10月1日至2016年3月31日期间在日本19家二级和三级医院首次因急性HF住院的患者。KCHF登记处的详细信息已在前文中描述。我们连续纳入了符合改良Framingham标准的急性失代偿性HF患者，这些患者在入院后24小时内接受了HF治疗（包括静脉用药）。在4056名纳入KCHF登记处的患者中，排除了271名在住院期间死亡的患者、57名出院后无随访数据的患者、89名基线LVEF数据缺失的患者、1046名TTE检查显示为房颤或房扑（AF或AFL）的患者以及569名无二尖瓣流入数据的患者。最终，本研究人群包括830名HFpEF且具有二尖瓣流入数据、出院时仍存活的患者。

**定义**
所有患者均根据当时的最新指南在每个参与中心接受了二维和多普勒超声心动图评估。本研究使用出院后最早的TTE数据进行分析。二尖瓣流入通过心尖四腔视图的颜色多普勒超声心动图进行评估，E/A比值通过峰值E波速度除以峰值A波速度计算得出。根据当前TTE评估舒张功能的指南，我们将E/A比值≥2的患者归类为受限充盈模式。LVEF采用双平面改良Simpson方法测量。我们还根据指南测量和评估了其他TTE参数，包括LV舒张末期直径（LVEDD）、LV收缩末期直径（LVESD）、左心房直径（LAD）、三尖瓣反流峰值梯度（TRPG）、中度或重度三尖瓣反流（TR）、中度或重度二尖瓣反流（MR）以及中度或重度主动脉狭窄（AS）。其他基线患者特征的详细定义见在线补充附录1。

**结局指标**
本研究的主要结局指标为1年内的全因死亡和HF住院。其他次要结局指标为1年内的心血管死亡和非心血管死亡。除非能明确非心血管原因，否则死亡被视为心血管原因。心血管死亡包括HF相关死亡、猝死、卒中相关死亡和其他心血管原因导致的死亡。猝死定义为之前病情稳定的患者出现无法解释的死亡。卒中包括需要住院治疗的缺血性或出血性卒中，症状持续超过24小时。HF住院定义为因HF恶化需要静脉药物治疗而住院。其他临床结局指标的详细定义已在前文中描述。所有终点事件均由临床事件委员会裁定。

**统计分析**
分类变量以数字和百分比表示。连续变量根据其分布以均值±标准差或中位数±四分位数表示。分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量根据其分布使用Student t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。连续变量根据临床意义或中位数进行二分（表1）。

**表1**
• 有无受限充盈模式的患者特征
从初次住院出院的日期被视为临床随访的起点时间0。累积发病率使用Kaplan-Meier方法估算，组间差异通过log-rank检验评估。Gray方法也被用于HF住院，以考虑全因死亡的竞争风险。开发了多变量Cox比例风险模型，以估算受限充盈模式患者相对于非受限充盈模式患者的HR及其95% CI。Fine-Gray亚分布风险模型也被用于HF住院，以考虑全因死亡的竞争风险。为调整混杂因素，我们纳入了表1中列出的22个临床相关风险调整变量。此外，我们根据以下参数进行了亚组分析，以评估亚组因素与受限充盈模式对临床结局的交互作用：年龄≥80岁、性别、LAD>40 mm、出院时BNP>181.7 pg/mL（中位数）、LVEF>65%、既往AF或AFL、瓣膜性心脏病、中度或重度TR、中度或重度MR。P值为双尾，统计显著性设定为p<0.05。所有数据均使用EZR软件（日本埼玉医科大学埼玉医疗中心）或JMP V.18.0.2软件（SAS Institute）进行分析。

**患者特征**
在当前研究的830名患者中，144名（17.3%）患者的E/A比值≥2（受限充盈模式），686名（82.7%）患者的E/A比值<2（图1）。从入院到TEE的中位时间为2天（IQR：0–7天）。E/A比值的分布见在线补充图S1。在患者特征方面，既往HF住院史、既往AF或AFL以及抗凝剂的使用在受限充盈模式患者中更为常见，而恶性肿瘤和钙通道阻滞剂的使用在受限充盈模式患者中较少见（表1）。受限充盈模式患者在入院和出院时的窦性心律、贫血和低白蛋白血症的发生率较低。此外，受限充盈模式患者在出院时颈静脉水肿更明显，BNP水平更高。在超声心动图参数方面，受限充盈模式患者的LVEF值和LVEF超过正常值（>65%）的比例较高。受限充盈模式患者与无受限充盈模式患者的二尖瓣和左心房尺寸较大，且更常伴有中度或重度TR或MR以及较高的TRPG（表1）。

**临床结局**
中位随访时间为494天（IQR：373–677天），1年随访率为92.3%。受限充盈模式患者与无受限充盈模式患者的1年累积全因死亡率无显著差异（14.2% vs 14.4%，p=0.93，图2A）。受限充盈模式患者的1年累积HF住院率显著高于无受限充盈模式患者（31.0% vs 18.1%，p<0.001，图2B）。两组患者的1年累积心血管死亡和非心血管死亡率无显著差异（10.1% vs 7.8%，p=0.47；4.5% vs 7.2%，p=0.34，图2C，D）。调整混杂因素后，受限充盈模式患者相对于非受限充盈模式患者在全因死亡方面的超额风险仍不显著（调整后的HR=0.92，95% CI 0.60至1.42，p=0.70）。但在HF住院方面，受限充盈模式患者的超额风险仍显著（调整后的HR=1.58，95% CI 1.10至2.27，p=0.01，表2）。考虑到全因死亡的竞争风险，限制性充盈模式与心力衰竭（HF）住院风险增加有关（未调整的比值比（SHR）=1.77，95%置信区间（CI）为1.27至2.46，p<0.001；调整后的SHR=1.53，95%CI为1.06至2.19，p=0.02）（在线补充图S2和表S2）。在亚组分析中，未发现临床相关亚组因素与限制性充盈模式相对于非限制性模式在全因死亡或HF住院风险之间存在显著交互作用（在线补充表S3）。

图2 请求权限

根据是否存在限制性充盈模式，Kaplan-Meier曲线显示了（A）全因死亡、（B）HF住院、（C）心血管死亡和（D）非心血管死亡的情况。HF代表心力衰竭。

表2 • 1年时的临床结果

讨论

本研究的主要发现如下：（1）在17.3%的HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）患者中观察到限制性充盈模式；（2）限制性充盈模式与HF住院的风险显著增加相关，但与全因死亡无关；（3）未发现临床相关亚组因素（包括射血分数高于正常值的心力衰竭，HFsnEF）与限制性充盈模式风险之间存在显著交互作用。

HFpEF并不是一种单一的疾病，而是一种具有高度异质性特征的临床综合征。HFpEF的诊断并不总是直截了当的，有时具有挑战性。迄今为止，已经提出了H2FPEF评分和HFA-PEFF诊断算法，这些算法结合了临床发现和超声心动图数据，用于HFpEF的精确诊断。HFpEF的特点是TTE（经胸超声心动图）显示的舒张功能障碍，指南建议首先检查e’波速度是否降低（间隔部≤6 cm/s或侧壁部≤7 cm/s或平均≤6.5 cm/s）、E/e’比值是否升高（间隔部≥15或侧壁部≥13或平均≥14）以及TR波速度是否升高（≥2.8 m/s）或肺动脉收缩压是否升高（≥35 mm Hg），而不考虑LVEF（左心室射血分数）。当满足这三个条件中的任何一个，或者考虑其他指标时，二尖瓣血流E/A比值<2被归类为2级（轻度至中度舒张功能障碍），E/A比值≥2则归类为3级（重度舒张功能障碍）。因此，二尖瓣血流的限制性充盈模式（E/A比值≥2）被用作舒张功能障碍的辅助诊断工具。E/A比值是一个高度可重复且易于测量的指标，但其临床意义在HFpEF患者中尚未明确。

在本研究中，17.3%的HFpEF患者在TTE检查中显示出限制性充盈模式。在之前的报告中，心肌梗死后LVEF>53%的患者中，限制性充盈模式的患病率为9%。本研究中限制性充盈模式的比例相对较高，因为研究对象主要为老年人，平均年龄为83岁，且超过30%的患者有HF住院史。在具有限制性充盈模式的患者中，过去和/或入院时出现心房颤动（AF）或心房扑动（AFL）的情况更为常见，这是左心房功能受损的自然结果。入院时的BNP（脑钠肽）水平没有显著差异，而出院时的BNP水平较高，且限制性充盈模式患者的残余颈静脉水肿也更常见。考虑到BNP在HFpEF患者中反映了舒张末期心室壁应力，这些发现表明，由于限制性充盈模式导致的舒张功能障碍使得住院期间的减充血变得更加困难。关于超声心动图发现，舒张期左心室和左心房的尺寸较大、TRPG（三尖瓣肺动脉压）较高以及限制性充盈模式患者中中度或重度TR或MR（三尖瓣反流）的患病率较高，这些都被认为是舒张功能障碍的表现。有趣的是，射血分数高于正常值（>65%）的患者中限制性充盈模式的患病率更高。射血分数>65%的心力衰竭有时被归类为HFsnEF（射血分数增高的心力衰竭）。尽管具体原因尚不清楚，但已有报道指出HFsnEF的临床预后比HFpEF更差。亚组分析的结果未显示HFsnEF与限制性充盈模式对临床结果的影响之间存在显著交互作用。然而，HFsnEF患者中限制性充盈模式的病例显著更多，同时LVEDD（左心室 end-diastolic diameter）和LVESD（左心室 end-diastolic volume）较小，TRPG较高，这表明舒张功能障碍可能是HFsnEF的特征性表现。

先前的研究已经显示了限制性充盈模式对HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）临床结果的影响，而HFpEF的相关数据较少。Elena Biagini等人报告称，在肥厚型心肌病（HCM）患者中，限制性充盈模式与突发心脏事件、HCM相关死亡或心脏移植的风险增加有关。在心肌梗死后且射血分数保留的患者中，限制性充盈模式也与较低的生存率相关。我们的研究通过证明，在因急性失代偿性HF住院的HFpEF患者中，即使在校正了混杂变量后，限制性充盈模式仍与HF再住院风险显著增加相关，从而扩展了这些观察结果。然而，具有和不具有限制性充盈模式的患者在全因死亡风险方面没有差异。尽管如此，限制性充盈模式患者的累积心血管死亡发生率在数值上高于无限制性充盈模式的患者，但这被前者中非心血管死亡发生率较高的情况所抵消。限制性充盈模式患者中非心血管死亡较少可能是因为恶性肿瘤、贫血和低白蛋白血症的患病率较低，尽管患者特征差异的潜在原因尚不清楚。限制性充盈模式似乎是充盈压力升高和血流动力学不稳定的敏感标志，容易导致反复失代偿。这些发现强调了在HFpEF患者出院后风险分层中评估二尖瓣血流的潜在价值。

本研究存在几个局限性。首先，这是一项观察性研究，可能存在残余的混杂因素和选择偏倚。此外，样本量远小于整个队列，因为仅包括了HFpEF患者。为了解决这个问题，我们在多变量逻辑回归分析中调整了22个临床可考虑的因素以最小化混杂因素。其次，我们仅分析了二尖瓣血流的E/A比值，因为我们没有其他舒张期参数的数据，如E波峰值速度、A波峰值速度、减速时间或组织多普勒e’速度。未来我们计划包括这些参数进行研究。第三，E/A比值仅基于住院期间进行的一次TTE检查，因此无法分析E/A比值的连续数据。第四，超声心动图检查时的血压和心率未被记录。原则上，E/A比值应结合血压和心率进行解释，但我们无法进行相关分析。第五，TTE检查时患有AF（心房颤动）的患者被排除在研究之外，因为无法计算E/A比值。AF是HFpEF的重要病因之一，排除这些患者可能是本研究的一个主要局限性。然而，我们尽可能多地纳入了患者进行分析，包括那些入院时患有AF但在TTE检查时处于窦性心律的患者。

结论

在急性失代偿性HFpEF患者中，二尖瓣血流的限制性充盈模式与HF住院风险增加相关，但与全因死亡无关。