成人先天性心脏病综合征的分布、识别及其临床意义

《Open Heart》：Distribution, recognition and clinical implications of syndromic conditions in adults with congenital heart disease

　　摘要
目的：综合征性疾病常与先天性心脏病（CHD）相关。由于儿童期后的评估有限，这些疾病在成人CHD患者（ACHD）中的分布、识别及对预后的影响仍不明确。

方法：我们回顾性分析了来自一家三级CHD中心的9826名患者。通过临床记录识别综合征性疾病，并将其分为染色体综合征、单基因综合征和其他综合征。比较了综合征患者与非综合征患者在临床特征、合并症及CHD复杂性方面的差异。使用多变量Cox回归分析这些因素与全因死亡率之间的关联。

结果：在9826名患者中，1069名（10.9%）被诊断为综合征性疾病。马凡综合征（4.1%）和唐氏综合征（3.6%）最为常见，其次是努南综合征（0.7%）和22q11.2缺失综合征（0.7%）。综合征患者年龄更轻（中位数34岁对比39岁），肺动脉高压发病率更高（15%对比5.9%），睡眠呼吸暂停发生率也更高（7.4%对比2.8%），但传统的心血管风险因素较少。唐氏综合征患者常伴有房室间隔缺损，而22q11.2缺失综合征患者则多伴有圆锥动脉干缺陷。在法洛四联症患者中，4.3%存在22q11.2缺失，其中大部分在儿童期已被诊断；而在成年后未被诊断的患者中，多数既未被临床怀疑也未接受相关检查，表明其识别率低于儿童期。综合征诊断与全因死亡率显著相关（风险比HR 2.06，95%置信区间1.76至2.42，p<0.001）。

结论：我们的研究显示，约十分之一的CHD患者患有综合征性疾病，这在心血管等方面具有临床意义，包括对总体死亡率的影响。我们认为，提高识别率和扩大基因筛查的覆盖范围可以为这一日益增长的患者群体提供更多关于风险分层和长期预后的信息。

已有研究：
综合征性疾病在儿童先天性心脏病中较为常见，但在成人中的识别和记录情况不一，其在成人CHD中的长期影响尚不明确。

本研究的新发现：
在9826名成人CHD患者中，10.9%被诊断为综合征性疾病。某些综合征（尤其是法洛四联症中的22q11.2缺失）在成年后经常未被识别。综合征诊断与长期预后（包括全因死亡率）存在差异。

本研究对研究、实践或政策的影响：
这些发现支持在成人CHD诊疗中更系统地考虑综合征性疾病，包括进行基因评估以及常规随访中的复发风险和生育计划讨论。

引言：
先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷，影响约1%的新生儿。CHD涵盖广泛的解剖学异常，从需要最少随访的简单病变到需要分阶段手术干预和终身监测的复杂畸形。部分CHD患者同时伴有遗传综合征，如唐氏综合征或22q11.2缺失，其中心脏异常是更广泛的多系统疾病的一部分。这些患者存在从免疫缺陷、发育迟缓到内分泌和肾脏异常等心外表现，给长期护理带来额外挑战。虽然综合征性疾病在儿童期常被识别和记录，但在成人期其识别和记录仍不完整。许多成人CHD患者在没有全面基因评估或仅有有限历史数据的情况下进入成人护理。诊断评估的差异可能导致成人期综合征特征的记录不全，从而影响临床评估和长期随访。了解综合征诊断对于遗传咨询至关重要，包括复发风险评估、生育计划和妊娠期间母婴风险评估。

本研究旨在从临床角度评估成人CHD患者中综合征性疾病的识别现状。通过将成人期的临床特征与儿童期模式及已知关联进行比较，我们希望揭示诊断识别中的潜在差距，明确潜在的漏诊情况，并确定改进多学科护理和基因评估实践的领域。

方法：
研究人群和数据收集：
我们回顾性分析了2000年1月至2025年2月期间在我们三级CHD中心随访的9826名患者。诊断分类基于心脏解剖结构，并根据标准形态学标准进行划分。患者按先天性诊断分组，并进一步根据贝塞斯达分类标准分为简单、中等和复杂类型。通常不被归类为CHD的综合征性疾病（如马凡综合征、洛伊斯-迪茨综合征和埃勒斯-丹洛斯综合征）被归为“其他”类别（除非伴有特定的CHD诊断）。本研究的设计、实施、报告和传播计划未涉及患者或公众。

遗传异常分类：
遗传异常根据临床记录中的明确诊断确定，包括临床信函、报告和出院小结。每位患者被分为四类：正常（无遗传综合征）、单基因疾病（如FBN1、PTPN11的致病变异）、染色体异常（通过细胞遗传学或分子检测确认的染色体缺失、重复或非整倍体，如22q11.2缺失、唐氏综合征）和其他（不属于上述类别的综合征性疾病，如弯刀综合征）。在法洛四联症患者亚组中，我们进一步将患者分为四类：（1）儿童期已诊断；（2）临床未怀疑；（3）临床未排除但未进行检测；（4）临床未排除且成年后进行检测。

通过心脏诊断对遗传异常进行交叉分类：
为了探讨基因型-表型关系，我们计算了每个心脏诊断组中具有选定遗传异常的患者比例，并生成热图以可视化遗传异常的分布。为适应患病率的广泛差异，对颜色刻度进行了伪对数转换。

统计分析：
使用描述性统计计算每种遗传异常在整体患者中的频率和比例。连续变量以均值±标准差或中位数及四分位数范围表示，分类变量以计数和百分比呈现。主要分析旨在描述整个CHD患者群体中综合征性疾病的分布和临床特征。使用多变量Cox比例风险回归分析综合征性疾病与全因死亡率之间的关联。模型调整了基本人口统计学因素、先天性复杂性和纽约心脏协会（NYHA）功能分级。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。缺失数据采用可用病例分析处理，未进行插补。法洛四联症亚组和诊断路径分析为探索性分析。所有统计分析均使用R软件V.4.5.2（奥地利维也纳R基金会）完成。p值<0.05被视为具有统计学意义。

结果：
共有9826名CHD患者纳入分析，其中1069名（10.9%）根据临床记录或参考信函被诊断为综合征性疾病，其余8757名（89.1%）被归为非综合征性疾病（表1）。遗传异常分为三类：单基因疾病（555名，51.9%）、染色体异常（492名，46.0%）和其他综合征（22名，2.1%）（图1）。这些分类基于已建立的分子或细胞遗传学诊断（如有）。

图1：
• 遗传异常患者的综合征亚型分布。饼图显示了各亚型在患者中的比例。百分比表示各亚型占所有综合征患者的比例。

表1：
• 成人先天性心脏病患者中的遗传异常分布
我们中心最常见的综合征是马凡综合征（401名，4.1%），其次是唐氏综合征（350名，3.6%）、努南综合征（73名，0.7%）和22q11.2缺失综合征（68名，0.7%）（表1）。其他较少见的综合征包括埃勒斯-丹洛斯综合征（0.4%）、威廉姆斯综合征（0.4%）和特纳综合征（0.3%）。根据推测的病因，25种不同的综合征被分类为染色体异常、单基因疾病和其他罕见综合征。

综合征组患者年龄略低于非综合征组（中位数年龄：34岁对比39岁）（表2）。两组性别分布均衡，男性和女性比例大致相等。非综合征患者中简单病变更常见（51%对比19%）。两组患者的功能状态总体保持良好，多数患者被归为NYHA I级。然而，综合征组中NYHA III/IV级患者比例较高（8.0%对比5.3%）。综合征患者报告的几种获得性心血管风险因素发生率较低，包括高血压（9.4%对比16%）、高胆固醇血症（5.8%对比12%）和糖尿病（3.0%对比4.6%）。相反，睡眠呼吸暂停在综合征患者中更常见（7.4%对比2.8%）。值得注意的是，15%的综合征患者患有肺动脉高压。

表2：
• 有无遗传综合征的成人先天性心脏病患者的基线特征

不同心脏诊断中的综合征分布：
在CHD患者亚组中，综合征的患病率存在显著差异。如图2所示，唐氏综合征主要见于房室间隔缺损患者。相比之下，22q11.2缺失综合征常与圆锥动脉干缺陷相关，尤其是法洛四联症和动脉干缺损。其他综合征（如18三体综合征、8p23.1微缺失和Smad6变异）在患者中较少见，分布更分散。

图2：
• 先天性心脏病诊断组中的遗传异常分布。热图显示了每个诊断组中具有特定遗传异常的患者比例。颜色深浅表示该组中具有该遗传异常的患者比例。百分比计算方法为具有遗传异常的患者数除以各诊断组总患者数。

在1024名法洛四联症患者中，44名（4.3%）被诊断为22q11.2缺失综合征，其中34名在儿童期被诊断，10名在转入CHD护理后确诊（图3a）。在990名成年后无诊断记录的患者中，771名（77.9%）临床未怀疑，219名（22.1%）临床未排除。其中63名（28.8%）接受了基因检测，10名（15.9%）检测结果阳性，53名（84.1%）阴性。剩余156名（71.2%）未接受检测。在右主动脉弓患者亚组中也观察到类似情况。在47名右主动脉弓法洛四联症患者中，8名（17.0%）存在22q11.2缺失（图3b）。人口统计比较显示，儿童期诊断的患者年龄最轻（27.9±9.0岁），其次是未接受检测的患者（32.9±11.6岁）、成年后接受检测的患者（33.3±8.7岁）和临床未怀疑的患者（38.7±15.0岁）（图4a）。性别分布方面，儿童期诊断组中女性占55.9%，临床未怀疑组中占44.1%，未接受检测组中占51.6%，接受检测组中占60.3%（图4b）。

图3：
• 成人法洛四联症患者中22q11.2缺失的诊断状态。（a）所有法洛四联症患者中，图表显示了儿童期诊断、成年后未怀疑以及临床未排除但随后接受检测的患者比例。（b）右主动脉弓亚组中的相同诊断类别，突出显示了该解剖亚组的较高诊断率。

图4：
• 法洛四联症患者按诊断组的年龄和性别分布。（a）比较不同诊断组之间的平均年龄，显示儿童期诊断患者年龄更年轻，临床未怀疑患者年龄较大。（b）同一诊断组中女性患者的比例，显示识别和检测模式的性别差异。

预后影响：
在次要分析中，我们使用可用随访数据研究了综合征性疾病与全因死亡率之间的关系。随访期间，1026名综合征患者中有199人死亡。在调整了年龄、性别、NYHA分级和先天性心脏病的复杂性后，综合征诊断的存在仍然与非综合征亚组相比与增加的死亡风险独立相关（HR 2.06，95% CI 1.76至2.42，p<0.001）（图5）。这一发现强调了综合征状况的临床重要性，而不仅仅是解剖学诊断本身。图5请求权限：对所有原因死亡率的综合征状况进行多变量Cox比例风险分析。森林图显示了调整后的HR及其95% CI，包括年龄、性别、先天性心脏病的复杂性、纽约心脏协会分级以及综合征状况的存在。NYHA，纽约心脏协会。

讨论：我们提供了对大型先天性心脏病（ACHD）患者群体中综合征状况的全面、现代描述，发现10.9%的患者有明确的综合征诊断。遗传异常几乎均匀地分布在染色体异常和单基因疾病之间。重要的是，我们发现了明显的漏诊证据，尤其是在法洛四联症（TOF）中的22q11.2缺失综合征，其中大多数未诊断的病例在成年后从未被临床怀疑或检测过。这些发现突显了成人CHD护理中持续的诊断差距，并表明综合征诊断与长期结果的差异有关，包括与较高死亡率的独立关联。我们在ACHD患者中观察到的10.9%的综合征患病率与之前的成人队列报告大致一致，例如Edwards等人13和Bracher等人16的研究中报告的13-14%。这些发现共同表明，尽管在成年后缺乏常规的遗传评估，但仍有相当比例的ACHD患者具有潜在的综合征状况。值得注意的是，我们的队列中22q11.2缺失和其他微缺失的频率低于儿科系列中的预期17,18，这可能反映了早期诊断不足以及在中年之前可能的病例流失19。我们的研究结果强调了综合征患者与非综合征患者之间的临床特征存在显著差异。综合征患者通常更年轻，更可能有复杂的先天性解剖结构，并且肺动脉高压和睡眠呼吸暂停的患病率更高。与Oliver等人的研究20一致，我们的研究也发现，即使在他们中传统的 cardiovascular 风险因素较少，综合征诊断也与增加的所有原因死亡率相关。这些结果表明，综合征状态可能反映了传统风险因素无法完全解释的额外生物学脆弱性。综合征状态可能代表了临床复杂性的另一个标志，其关联范围超出了心血管解剖结构，还包括心脏外的并发症、虚弱和医疗利用21,22。TOF亚组分析显示，近四分之一的患者之前没有22q11.2诊断，但只有三分之一接受了正式检测，这是我们需要改进的领域。右侧主动脉弓患者的较高诊断率强调了使用解剖标志指导成年期遗传评估的潜在价值。此外，不同亚组之间的性别和年龄差异表明了识别模式的变化，以及早期几十年可能错失的机会。最近的回顾性研究也强调了22q11.2缺失综合征在成人TOF人群中的临床意义。van Mil等人23在612名接受修复的TOF成人队列中报告了13.1%的患病率，显示具有该缺失的个体所有原因死亡率显著更高，并且比没有缺失的个体早近二十年死亡。同样，Kauw等人24在479名成人TOF的全国队列中发现了7%的患病率，22q11.2DS独立预测了较差的长期生存率。值得注意的是，超过一半的缺失病例在成年前未被识别。这些发现与我们的观察一致，即22q11.2缺失在成人TOF中经常被漏诊，这与将缺失与长期结果差异联系起来的报告一致。我们观察到的4.3%的患病率低于多伦多和荷兰队列中的报告23,24。这种差异部分可能与疾病分类有关：具有单心室或其他复杂形式CHD的患者中也存在22q11.2缺失，但他们被归类为“复杂”而非“法洛四联症”，因此被排除在TOF特异性患病率估计之外。其他因素，如病例确定方式、检测实践和遗传转诊基础设施的差异也可能有所贡献。伦敦高度国际化的 population 可能进一步影响了观察到的比率，因为移民中不完整的医疗记录很常见。从儿科到成人ACHD服务的过渡不完全，特别是在社会弱势群体或移民中，可能导致成人期22q11.2缺失等综合征状况的漏诊，这与英格兰最近的一项全国性队列研究结果一致，显示这些群体的过渡率较低25。尽管如此，不同研究中22q11.2缺失与不良结果之间的一致关联强调了在该人群中进行常规遗传评估的重要性26,27，这显然需要关注和进一步投资。然而，在当前的ACHD实践中，遗传检测并未根据标准化标准统一实施，通常由治疗医生自行决定。这可能导致诊断实践的差异和潜在的综合征状况漏诊，正如我们的发现所反映的。因此，我们的发现加强了在ACHD护理中更多关注综合征诊断的必要性。识别综合征状况可以帮助临床医生考虑更广泛的多学科评估，包括筛查心脏外并发症和相关的生殖咨询28,29。此外，许多患有ACHD的综合征患者存在身体残疾和神经认知障碍，需要多学科的护理方法。特别是随着更多复杂CHD患者存活到成年，综合征诊断的临床影响，包括其对神经认知功能、生育能力和长期生存的影响，必须更彻底地整合到ACHD护理模型中30。这包括与神经学、精神病学、社会服务和专门支持系统的合作。结构化的过渡计划和长期的社会支持对于优化这一人群的结局和生活质量至关重要。

这项研究有几个优点，包括其较大的样本量、真实的当代临床数据和遗传异常的结构化分类。然而，也必须承认一些局限性。首先，综合征诊断主要基于临床记录，而不是系统的遗传检测，只有选定的亚组（如法洛四联症患者）才有详细的遗传数据。鉴于回顾性设计和依赖常规收集的临床数据，遗传状况和并发症可能被漏诊或未能完全捕捉，导致潜在的错误分类和低估，从而对这些状况的描述不完整。其次，虽然死亡分析已经调整了重要的协变量，但它是探索性的，可能会受到残余混杂因素的影响。最后，我们发现的普遍性可能受到转诊偏见和各中心诊断实践差异的限制。总之，我们的机构性ACHD队列表明，大约每10名患者中就有1人具有相关的综合征状况，这在心血管和非心血管领域都有重要的临床意义，包括总体死亡率。这些发现强调，提高临床识别能力以及更广泛的遗传评估访问可以改进这一不断增长的患者群体的风险分层和长期结果评估。