1999年至2023年美国肝内癌和胆管癌的发病趋势

《Frontiers in Gastroenterology》：U.S.A. trends in intrahepatic and bile duct cancers from 1999–2023

　　摘要
在过去20年中，由于原因不明，肝脏和肝内胆管恶性肿瘤成为美国死亡率的日益重要的原因。这可能与美国人口整体年龄的增长以及诊断/筛查策略的改进有关。本研究利用疾病控制与预防中心（CDC）的广泛在线流行病学研究数据（CDC WONDER）数据库，调查了肝脏和肝内胆管癌相关死亡率在人口统计（性别、种族、年龄组）和地理差异方面的趋势。通过CDC WONDER数据库，评估了年龄调整死亡率（AAMR）和年百分比变化（APC）的平均年变化率。本研究使用Joinpoint回归程序来确定1999年至2023年间死亡率趋势的统计显著性。在研究期间（1999-2023年），美国原住民和阿拉斯加原住民的死亡率总体较高，而亚洲人和太平洋岛民的死亡率有所下降，南部和西部地区的AAMR最高。此外，在整个研究期间，男性患肝脏和肝内胆管癌的死亡率趋势明显高于女性。这些结果有助于确定应集中资源以制定政策并鼓励对高风险群体和地区进行筛查和诊断。

1. 引言
肝脏和肝内胆管癌占所有新诊断癌症的2.1%，以及所有癌症相关死亡的4.9%；然而，这些癌症的5年相对生存率仅为21.7%（肝脏和肝内胆管癌——癌症统计数据）。肝癌主要起源于异常的肝细胞，最常见的类型是肝细胞癌。肝细胞癌占所有肝癌的近80%，常见于患有慢性酒精相关性肝病、慢性肝炎病毒感染以及代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）的患者中。不幸的是，肝癌通常在疾病晚期才被诊断出来，这使得治疗和根除变得困难，且常常不成功。此外，胆管癌，特别是胆管癌，起源于连接肝脏和小肠的胆管组织。胆管癌是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝脏恶性肿瘤，也是最常见的胆管癌类型。在过去十年中，肝内胆管癌的发病率增加了4.36%。肝内胆管癌经常被误认为是来自未知原发部位的转移性疾病。实际上，通过分子分析发现，肝内胆管癌占所有CUP（癌原发部位不明的癌症）的21%。因此，这些特定类型癌症的诊断和治疗在筛查和治疗策略方面具有挑战性。通常需要结合内镜超声（EUS）、磁共振胰胆管成像（MRCP）、PET/CT扫描、内镜刷检以及实验室检查才能得出诊断和适当的分期。

2. 方法
本研究使用疾病控制与预防中心的广泛在线流行病学研究数据（CDC WONDER），收集了1999年至2023年间美国因肝脏和肝内胆管恶性肿瘤导致的多种原因死亡的死亡率数据，分类包括总体趋势、性别、种族（例如：非西班牙裔白人、黑人、美国原住民/阿拉斯加原住民、亚洲人/太平洋岛民和西班牙裔）、10岁年龄组（例如：25至39岁、40至54岁、55至69岁、70至84岁、85岁以上）和地理区域。CDC WONDER数据被用作评估过去20多年胃肠道恶性肿瘤趋势的其他研究的数据来源。由于该数据库的数据是匿名和去标识化的，因此本研究项目无需机构审查委员会的批准。使用国际疾病分类（ICD）第10版临床修订版代码C22来识别25岁及以上患者的肝脏和肝内胆管恶性肿瘤相关死亡率。排除25岁以下个体的死亡率是因为这一年龄段这些癌症较为罕见；而包括25岁及以上年龄段则反映了与肝脏和肝内胆管癌症相关的死亡率比例增加。Joinpoint程序（版本4.9.0.0，可从马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所获得）用于计算趋势，定义为平均年百分比变化（AAPC），并识别各组之间的差异。所有年龄调整率（AAMR）均以每10万人报告。计算了肝内胆管癌相关的粗死亡率和年龄调整死亡率；其中粗死亡率是通过将肝内胆管癌相关死亡人数除以相应美国人口数得出的。使用蒙特卡洛置换测试计算连接Joinpoint的线段的AAMR，并计算线段的年百分比变化（APC）及其95%置信区间（CIs）。对于整个研究期间（1999-2024年），计算并报告了加权平均年百分比变化AAPC及其相应的95% CIs，以总结肝内胆管恶性肿瘤的报告死亡率趋势。通过双尾t检验，将AAPC斜率增加或减少的情况视为与零有显著差异，统计显著性设定为p ≤0.05。

3. 结果
3.1 总体
在研究期间（1999-2023年），通过CDC WONDER数据库报告了583,843例与肝脏和肝内胆管恶性肿瘤相关的死亡病例（表1）。确定了三个具有统计学意义的J点年份范围：1999-2007年、2007-2013年和2013-2023年。
表1：年份 总体 男性 女性
1999 7.73 11.19 5.02
2000 7.76 11.46 4.86
2001 7.88 11.66 4.93
2002 8.15 11.98 5.04
2003 8.31 12.33 5.12
2004 8.47 12.28 5.29
2005 8.69 12.88 5.28
2006 8.79 12.95 5.38
2007 8.89 13.17 5.36
2008 9.29 13.97 5.37
2009 9.62 14.37 5.67
2010 9.86 14.69 5.81
2011 10.19 15.14 5.96
2012 10.59 15.75 6.22
2013 10.81 6.02 6.35
2014 10.89 16.06 6.49
2015 11.11 16.37 6.58
2016 11.23 16.51 6.73
2017 11.31 16.62 6.79
2018 11.32 16.58 6.85
2019 11.27 16.48 6.82
2020 11.33 16.37 7.05
2021 11.61 16.43 7.44
2022 11.49 16.34 7.37
2023 11.89 16.76 7.73

总体而言，从1999年到2007年，年龄调整死亡率（AAMR）从7.73（95% CI 7.76至7.86）增加到2007年的8.89（95% CI 8.77至9.02），年百分比变化（APC）为1.99（95% CI 1.09至2.34）（图1，图2）。从2007年到2013年，AAMR从9.29（95% CI 9.16至9.42）增加到2013年的10.80（95% CI 10.67至10.94），APC为3.26*（95% CI 2.79至4.28）。从2013年到2023年，AAMR从2013年的10.89（95% CI 10.75至11.02）增加到2023年的11.89（95% CI 11.76至12.02），随后从2014年到2023年APC显著降低至0.73*（95% CI 0.54至0.92）。1999年至2023年的总体AAPC为1.78*（95% CI 1.70至1.87）。

3.2 性别
在研究期间，男性中有388,737例与肝脏和肝内胆管恶性肿瘤相关的死亡病例（表1）。在研究范围内，男性的AAMR有三个J点年份范围：1999-2007年、2007-2012年、2012-2016年和2016-2023年；其中只有1999-2007年、2007-2012年和2012-2016年的APC具有统计学意义。1999-2007年的APC为2.18*（95% CI 0.99至2.73），2007-2012年为3.43*（95% CI 1.85至4.46），2012-2016年为1.19*（95% CI 0.35至3.20）（图1，图2）。1999年至2023年男性的总体AAPC为1.62*（95% CI 1.52至1.73）。
在研究期间，女性中有195,106例与肝脏和肝内胆管恶性肿瘤相关的死亡病例。女性的AAMR也有三个J点年份范围：1999-2008年、2008-2014年、2014-2019年和2019-2023年；其中只有1999-2008年、2008-2014年和2019-2023年的APC具有统计学意义。1999-2008年的APC为1.20*（95% CI 0.49至1.62），2008-2014年为3.08*（95% CI 2.41至4.53），2019-2023年为2.85*（95% CI 2.05至4.44）（图1，图2）。1999年至2023年女性的总体AAPC为1.90*（95% CI 1.79至2.02）。

3.3 种族
整个研究期间（1999-2023年）的肝脏和肝内胆管恶性肿瘤统计数据显示：美国原住民或阿拉斯加原住民（AIAN）5,117例，亚洲人/太平洋岛民（Asian/PI）36,714例，黑人或非洲裔76,349例，非西班牙裔白人391,606例，西班牙裔拉丁裔71,890例（表2）。美国原住民或阿拉斯加原住民有一个显著的J点年份范围，1999-2018年的APC显示死亡率增加：2.33*（95% CI 1.69至16.49）；整个研究期间的APC显著为1.44*（95% CI 0.56至3.47）。西班牙裔拉丁裔也只有一个年份范围的死亡率显著增加，1999-2013年的APC为1.69*（95% CI 1.42至2.11）；整个研究期间的APC为1.01*（95% CI 0.88至1.18）。亚洲人或太平洋岛民的死亡率最低，整个研究期间（1999-2023年）的APC显著降低至-1.39*（95% CI -1.65至-1.06）；黑人或非洲裔种族组有三个具有统计学意义的年份范围，APC和死亡率均增加：1999-2006年为2.13*（95% CI 0.53至2.58），2006-2012年为3.28*（95% CI 2.80至4.51），2012-2017年为0.76*（95% CI 0.18至1.47），2017-2020年的一个范围APC显著降低至-3.35*（95% CI -4.08至-2.19）。整个研究期间，黑人或非洲裔种族的APC为1.26*（95% CI 1.14至1.37）。非西班牙裔白人类别有三个年份范围的J点统计结果显示死亡率增加：1999-2007年为2.00*（95% CI 1.43至2.31），2007-2013年为3.35*（95% CI 2.92至4.27），2013-2023年为1.13（95% CI 1.13至1.47）。非西班牙裔白人的整个研究期间APC为2.05*（95% CI 1.97至2.12）（图3，图4）。

3.4 地区
从1999年到2013年（表3），西部地区的AAMR增加，为2.60*（95% CI 2.32至3.0），因此是所有地区中最高的AAMR。南部地区有两个J点，2014-2023年的AAMR增加为0.87*（95% CI 0.36至1.92），是所有地区中第二高的AAMR。
表3：年份 东北部 中西部 南部 西部
1999 7.43 7.09 8.23
2000 7.65 6.98 7.91
2001 7.73 7.01 8.68
2002 7.75 7.28 8.37
2003 7.98 7.42 8.43
2004 8.29 7.51 8.56
2005 8.34 7.78 8.81
2006 8.61 7.98 8.95
2007 8.62 7.72 9.14
2008 9.02 8.12 9.56
2009 9.39 8.28 10.07
2010 9.61 8.86 10.02
2011 9.54 8.99 10.62
2012 10.06 9.56 10.81
2013 10.11 9.56 11.62
2014 10.29 10.79 11.62
2015 10.18 9.69 11.77
2016 10.45 10.22 11.76
2017 10.35 10.23 11.92
2018 10.17 10.31 11.81
2019 10.17 10.31 11.81
2020 10.11 10.45 11.99
2021 10.21 10.76 12.39
2022 10.03 10.61 12.22
2023 10.21 11.27 12.51

随后，1999-2014年期间东北部的AMMR显著增加，为2.26*（95% CI 2.05至2.54），2015-2023年期间没有显著变化。最后，中西部地区的整体AAMR最低，有两个显著的J点：2008-2012年为4.26*（95% CI 2.78至5.86），2012-2023年为1.27*（95% CI 0.88至1.56）。AAPC在中西部地区最高，为1.91*（95%置信区间1.75至2.06），其次是南部1.90*（95%置信区间1.72至2.15），然后是西部1.68*（95%置信区间1.54至1.86），最后是东北部，AAPC最低，为1.31*（95%置信区间1.18至1.44）（见图5、图6）。

图5：1999-2023年间，每10万人中与肝脏和肝内胆管癌相关的年龄调整死亡率；总体情况及各地区分层数据。

图6：1999-2023年间，每10万人中与肝脏和肝内胆管癌相关的年龄调整死亡率（AAMR）的joinpoint模型；总体情况及各地区分层数据（*表示APC具有统计学意义）。

3.5 10岁年龄组数据也被分为10岁年龄组，但由于数据不足，排除了25岁以下年龄组（见表4）。在整个研究期间（1999-2023年），85岁及以上的患者的粗死亡率最高，1999-2016年为1.48*（95%置信区间0.36至1.78），而在2016-2023年间上升至3.00*（95%置信区间2.12至5.81）。接下来死亡率最高的年龄组是75-84岁，有两个显著的时间段：1999-2016年为1.88*（95%置信区间1.28至4.99），2019-2023年间上升至3.67*（95%置信区间2.22至6.10）。65-74岁年龄组在三个时间段内的死亡率也较高：1999-2008年为0.46*（95%置信区间0.03至0.80），2008-2018年为4.31*（95%置信区间4.08至4.66），2018-2023年为2.59*（95%置信区间1.99至3.04）。55-64岁年龄组有两个显著的时间段：2003-2013年为7.30*（95%置信区间7.03至7.78），2016-2023年间死亡率下降至-4.17*（95%置信区间-4.63至-3.86）。45-54岁年龄组也有两个显著的时间段：1999-2004年为6.15*（95%置信区间4.80至7.86），2012-2020年间死亡率下降至-5.29（95%置信区间-6.92至-2.64）。35-44岁年龄组有两个显著的时间段：1999-2010年间死亡率下降至-1.86*（95%置信区间-5.91至-0.78），2010-2023年间死亡率上升至0.93*（95%置信区间0.06至4.51）。最后，25-34岁年龄组在整个研究期间（1999-2023年）的死亡率具有显著性，为0.74*（95%置信区间0.14至1.38）（见图4、图7）。35-44岁年龄组在AAPC方面没有显著性，45-54岁年龄组的AAPC显著下降，为-0.84*（95%置信区间-1.11至-0.60），而所有其他年龄组的AAPC均显著增加（见图7、图8）。

表4：1999-2023年间，不同年龄组的每10万人中与肝脏和肝内胆管癌相关的年龄调整死亡率。

表4：1999-2023年间，不同年龄组的每10万人中与肝脏和肝内胆管癌相关的年龄调整死亡率。

图7：1999-2023年间，每10万人中与肝脏和肝内胆管癌相关的年龄调整死亡率；总体情况及各10岁年龄组分层数据。

图8：1999-2023年间，每10万人中与肝脏和肝内胆管癌相关的年龄调整死亡率（AAMR）的joinpoint模型；总体情况及各10岁年龄组分层数据（*表示APC具有统计学意义）。

4. 讨论
在这段研究期间，AAMR和APC在多个时间段内显著增加。这些趋势的主要因素可能是酒精性肝病的增加、肝癌的转移、慢性丙型肝炎感染以及与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）（14, 15）。此外，整个研究期间，肝脏和肝内胆管癌相关的死亡率显著上升，其中男性受影响的比例高于女性；然而，整个研究期间男女的死亡率都有所增加。总体而言，近年来这些癌症类型在男性和女性中发病率增加的最可能解释是当前美国的肥胖流行病（16）。现在已知肝脏和肝内胆管癌，尤其是肝细胞癌，主要是由MASLD引起的（17）。实际上，无论性别如何，所有这些癌症的强风险因素都是高度可改变的（例如：低BMI、戒烟、限制酒精摄入和接种疫苗），从根本上改变行为有可能大幅降低所有性别的风险。
1999-2023年研究期间最令人惊讶的发现之一是亚洲人和太平洋岛民中肝脏和肝内胆管癌的显著下降。1999年，这个种族群体的AAMR在所有种族中最高；到2023年，只有非西班牙裔白人的肝脏和肝内胆管癌发病率较低。这一变化在20世纪90年代末和21世纪初的亚洲美国和太平洋岛民社区外展活动中得到了记录，当时这个种族群体约占美国所有慢性乙型肝炎感染的一半（这些癌症的风险因素）（18）。在这个研究期间开始时，这些群体开始开展关于检测和接种这种病毒必要性的社区外展活动，这可能大大促进了整个研究期间亚洲人和太平洋岛民中这些癌症的AAMR显著下降（19, 20）。西班牙裔/拉丁裔、美洲原住民和白人中肝脏和胆管癌发病率的上升与疾病流行病学的变化有关。历史上，病毒性肝炎是所有群体的主要致病因素，但最近的研究表明，MASLD的贡献越来越大，其次是酒精性肝病（ALD）及其相互作用（21）。西班牙裔/拉丁裔和美洲原住民群体中MASLD的患病率较高，这是由于肥胖、糖尿病以及一定程度的遗传易感性（例如PNPLA3基因变异）；再加上ALD的高发病率，最终导致了这些种族中癌症率的增加（21）。而在白人人群中，HCC和肝内胆管恶性肿瘤的增加率是由于类似的因素，如MASLD和ALD，以及整体老龄化群体和之前的丙型肝炎暴露（21）。研究表明，与其他非西班牙裔白人相比，所有其他种族中慢性疾病治疗不足的两个主要因素是初级保健医生（PCP）的可及性降低和对医疗系统的不信任（22）。研究显示，在非西班牙裔非白人中，美国PCP的可及性降低（22），同时HCC的风险增加（22）。此外，非西班牙裔非白人族群对医疗系统存在固有的不信任（23）。治疗联盟和对医疗提供者的信任确实使患者更有可能进行年度健康检查、遵守治疗方案和生活方式改变建议。
年龄与肝脏和肝内胆管癌的死亡风险之间存在明显的关系。从研究开始到结束，85岁及以上的年龄组死亡率始终最高。这很可能是因为这些年龄组接受了更好的筛查，并且具有上述提到的这些癌症的显著风险因素（例如：肥胖、糖尿病、酒精、吸烟和病毒性肝炎）（24）。这些年龄组属于吸烟率最高的几代人，直到20世纪80年代，吸烟仍然是一种非常普遍的行为（25）。40年后，这些可能在几十年前吸烟的人在衰老过程中积累了基因突变和端粒缩短，从而增加了他们患这些癌症的风险（26）。同样的概念也适用于肥胖和糖尿病，这解释了为什么老年组中肝脏和肝内胆管癌的AAMR有显著上升趋势，因为长期暴露于糖尿病和肥胖会导致肝胆系统组织的变化，从而引发突变并最终增加癌症风险（27）。值得一提的是，这个年龄组直到1981年在美国才能接种肝炎疫苗，这使得他们感染这种病毒的风险增加，从而增加了他们最终患肝脏和肝内胆管肿瘤的风险（28）。
在整个研究期间，所有地区的AAMR都显著增加（1999-2023年）。西部和南部地区的肝脏和肝内胆管恶性肿瘤的AAMR率较高。这部分可以用人口种族动态来解释（29）；西部和南部有更高比例的西班牙裔、拉丁裔、黑人和美洲原住民或阿拉斯加原住民。这项研究已经证明，这些人群的AAMR高于非西班牙裔白人，而中西部和东北部非西班牙裔白人人口密度较高，这可能解释了这些地区较低的AAMR（29）。人口普查信息也证实了地区层面的贫困率较高，与我们的研究范围相当（30），各地区的贫困率从低到高依次为：西北部（31）；这直接与我们研究中肝脏和肝内胆管癌症的AAMR区域分布相关。关于原发性肝癌，已有研究表明贫困水平与这些癌症的发病率之间存在关联，德克萨斯州和路易斯安那州的发病率较高（32），这两个地区都在南部（33）。在全国范围内，贫困增加了所有癌症的死亡风险，特别是肝脏和肝内胆管癌症（34）。此外，已经确定农村地区的优质医疗服务可及性不足，导致美国这些地区的发病率和死亡率增加（35）。

5. 限制
这项研究的主要限制是无法使用CDC数据库排除患者人群中的潜在肝病数据（例如原发性硬化性胆管炎、MASH、ALD等），因为每个数据点的既往病史无法获取。此外，这项研究无法区分肝内癌和胆管癌，因此我们没有分别研究这些趋势。另外，尽管肝内癌和胆管癌的治疗方法有限，但这些治疗方法（例如化疗、免疫疗法、手术、内镜干预）可能会影响总体结果和死亡率。关于肝脏和肝内胆管癌的另一个弱点是筛查问题，许多这些恶性肿瘤在晚期才被诊断出来，远远超过了治疗最有效的阶段。到目前为止，还没有推荐这些癌症的理想筛查时间框架，不像结直肠癌的结肠镜检查方案、肺癌的年度低剂量CT扫描和宫颈癌的巴氏涂片检查（USPSTF）那样有大量的证据支持确切的理想筛查指南、时间框架和方法（36）。此外，尽管年龄和肥胖是这些癌症的重要风险因素，但目前还没有研究支持定期对这些人群进行筛查。也许应该在这方面投入大量资金，对符合这些参数的庞大人群进行年度低剂量腹部CT扫描，加上或减去甲胎蛋白、碳水化合物抗原19-9等标志物，可能有助于制定更好的筛查指南。

6. 结论
这项研究表明，在全国范围内，多个种族群体中，肝脏和肝内胆管癌症的AAMR趋势正在上升。在不同性别（男性>女性）、种族（亚洲人和太平洋岛民的AAMR下降，其他所有种族上升，非西班牙裔白人<其他所有种族）、地区（南部>西部>中西部>西北部）之间发现了显著差异，并且肝脏和胆管癌的AAMR与年龄组的增加成正比。减少这些癌症的AAMR需要重点关注种族和地理差异，考虑到某些地区医疗保健提供者的可及性有限以及某些地区的贫困率较高。仍有许多障碍需要解决这些问题（例如：有限的PCP、筛查检查的成本、癌症诊断时的晚期阶段，以及这些癌症的最佳筛查实践），未来的努力应该致力于解决这些差异。