血清中小而致密的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平与肾结石的发病率呈负相关：来自两项独立横断面研究的证据

《Frontiers in Endocrinology》：Serum small dense LDL cholesterol is inversely associated with kidney stone prevalence: evidence from two independent cross-sectional studies

　　摘要
本研究使用两个独立的数据集，探讨了血清中小密度低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）水平与成人肾结石形成之间的关联。一项基于医院的横断面队列研究在2022年3月至2025年9月期间纳入了757名参与者（229例结石患者和528名对照组），收集了他们的血液生化标志物数据以及高血压和糖尿病的病史以供分析。组间比较采用了卡方检验或Kruskal–Wallis检验，而sdLDL-C与肾结石之间的关联则通过多变量逻辑回归和亚组分析进行探讨。为了评估研究结果的稳健性和普遍性，还分析了2007–2016年全国健康与营养调查（NHANES）中9,721名成年人的数据。在中国队列中，较高的sdLDL-C浓度与较低的肾结石风险独立相关（OR = 0.53，95% CI: 0.38–0.74），且呈现出非线性的剂量-反应关系。NHANES队列也得出了类似的结果，显示sdLDL-C与结石风险呈负相关且呈线性关系（OR = 0.68，95% CI: 0.50–0.91）。亚组分析表明，在中国队列中，这种保护性关联在40岁以上的个体和两性中最为明显；而在NHANES队列中，则在20–39岁或60–85岁的参与者以及女性中更为显著。这些发现表明，sdLDL-C与肾结石风险呈负相关；然而，需要前瞻性研究来确定其中的因果关系。

1 引言
肾结石是最常见的泌尿系统疾病之一，其特征是尿液中的晶体和胶体失衡，导致肾脏中异常的矿物质盐沉积并形成结石（1）。全球肾结石疾病的负担正在增加，发达国家的流行病学调查显示其患病率在5%到15%之间（2）。作为人口众多的国家，中国也经历了肾结石发病率的显著上升。最近的一项全国性横断面研究显示，中国成年人的肾结石患病率为6.4%，且发病年龄不断降低，年轻和中年患者的比例逐年增加（3）。该疾病的一个关键临床特征是高复发率；大约三分之一的患者在初次发病后会出现复发性结石（4），而在有复发史的患者中，累积风险进一步增加（5）。系统评价表明，肾结石患者的终生复发率接近50%（6）。反复的结石发作不仅会引起剧烈疼痛、尿路阻塞和肾功能损害，还会带来巨大的经济负担。在美国，每年用于治疗肾结石的直接医疗费用超过50亿美元，此外还有与生产力损失相关的重大间接成本（7, 8）。因此，识别有效的复发预测因素并制定针对性的预防策略是泌尿学研究中的关键优先事项。

近年来，随着研究的进展，肾结石被重新定义为一种系统性的代谢疾病，而不仅仅是一种局部的泌尿系统病理状况（9）。大量证据表明，肾结石与多种慢性疾病密切相关，特别是心血管疾病、代谢综合征和慢性肾病（10, 11）。尽管将肾结石与心血管并发症联系起来的具体机制尚未完全阐明，但血脂异常被认为是两者之间的关键桥梁。多项研究表明，血脂异常在肾结石的形成中起着重要作用，这种作用部分独立于代谢综合征的其他成分（12–14）。在各种脂质指标中，sdLDL-C因其更强的致动脉粥样硬化潜力而受到特别关注。sdLDL-C颗粒较小且密度较高，更容易渗透血管内膜，并且更容易氧化。它们与多种代谢疾病密切相关，包括2型糖尿病（15）、代谢综合征（16）和肥胖（17）。然而，由于先前研究的证据有限且存在矛盾，sdLDL-C与肾结石形成之间的关联仍不明确。

基于这一背景，本研究利用两个独立队列来评估血清sdLDL-C浓度与肾结石患病率之间的潜在关系。最初，回顾性分析了我们机构诊断出肾结石患者的临床数据。随后，使用美国的NHANES数据集进行了外部验证。这种方法旨在确定sdLDL-C是否可以作为预测肾结石风险的宝贵生物标志物，并为肾结石的代谢基础提供额外的流行病学见解。

2 材料与方法
2.1 研究人群
本研究获得了安徽医科大学第一附属医院伦理委员会的批准，并遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案规定的伦理标准进行。回顾性分析了2022年3月至2025年9月期间在安徽医科大学第一附属医院泌尿科接受肾结石手术治疗的800名患者的临床数据。同时，还包括了一组来自体检中心的健康对照组。符合以下任一标准的参与者被排除在外（图1）：（1）混杂因素数据不完整（n=2）；（2）存在解剖异常，如单肾或马蹄肾（n=6）；（3）sdLDL-C测量值缺失或异常（n=35）。最终，有757名参与者（229名肾结石患者和528名对照组）被纳入最终分析。

2.2 数据收集与定义
**中国数据集：**血液样本使用自动流式细胞仪进行分析。测量的指标包括血小板计数（PLT）、中性粒细胞（NE）、淋巴细胞（LYM）、尿素、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（Apo B）、血清钙、肌酐和血尿素氮。血糖水平使用Roche Cobas 6000生化分析仪在术前住院期间采集的静脉样本进行测量。此外，还从过去的医疗记录中获取了年龄、性别以及高血压和高血糖的病史等人口统计特征。暴露变量sdLDL-C的计算方法基于Sampson等人提出的公式（18）：sdLDL-C = 0.14 × ln(TG) × LDL-C ? 0.43 × LDL-C + 8.99（TG和LDL-C单位为mg/dL）。该公式经过严格的金标准超速离心法验证，已被广泛证明能够提供高度准确的sdLDL-C估计值，使其成为大规模流行病学研究中直接测量不可行时的可靠工具。

**NHANES数据集：**NHANES数据集包含与中国队列相同的混杂变量。TC和TG水平通过酶法测定。HDL-C浓度通过肝素-锰沉淀法或直接免疫测定法确定。ApoB通过免疫浊度分析法评估。LDL-C水平使用Friedewald公式估算。所有生化测量均使用Hitachi 704/717分析仪或Roche Modular P自动生化系统进行。重要的是，为了确保两个独立队列之间的方法学一致性和数据可比性，NHANES数据集中的sdLDL-C浓度计算采用了与中国数据集相同的Sampson公式。

2.3 肾结石的定义
两个数据集对肾结石的定义有所不同。中国数据集使用计算机断层扫描（CT）或B超作为诊断金标准，而NHANES数据集则依赖于自我报告的问卷数据，这种方法在多项研究中已经得到验证。

2.4 混杂因素
多变量逻辑回归分析调整了潜在的混杂因素，包括性别（男性或女性）、年龄（岁）、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、尿素、肌酐、总胆固醇（TC）、血清钙和血清尿酸，以评估sdLDL-C与肾结石发生之间的关联。为了控制潜在的炎症对肾结石的影响，计算了系统性免疫炎症指数（SII）（SII = 外周中性粒细胞计数 × 血小板计数/淋巴细胞计数 × 10^9/L）（19）。

2.5 处理缺失数据
为处理数据集中的缺失值，我们采用了完整病例分析方法（逐项删除）。在中国单中心队列中，缺失数据的比例非常低；最初筛选的800人中只有37人（约4.6%）因临床混杂因素不完整或sdLDL-C水平无法测量而被排除。由于整体缺失率远低于传统的5%阈值，因此数据被认为是完全随机缺失（MCAR），使得完整病例分析在统计上足够充分，不会引入显著的选择偏差。同样，在NHANES数据集中，大规模的参与者排除主要是由复杂的调查设计决定的（例如，特定的实验室脂质检测和空腹测试仅针对预定的子样本进行），而不是由于患者不配合。因此，只有那些在所有所需变量上都有完整且有效数据的参与者——包括自我报告的肾结石病史、目标脂质参数和基本人口统计特征——被纳入最终回归模型，以确保最佳的统计稳健性。

2.6 统计方法
连续变量以均值±标准差（SD）表示，分类变量以百分比表示。Kolmogorov–Smirnov（KS）检验用于评估连续变量的正态性。对于正态分布的变量，使用加权t检验；对于分类变量和非正态分布的数据，使用加权卡方检验。

2.7 sdLDL-C水平的异常值处理
sdLDL-C水平的异常值被定义为低于Q1 – 1.5 × IQR或高于Q3 + 1.5 × IQR的值（其中Q1和Q3分别是第一和第三四分位数，IQR是四分位数范围）。具有此类异常值的参与者被排除在最终分析之外，以减少极端测量值的影响并增强统计结果的稳健性。为系统处理缺失值，我们采用了完整病例分析方法（逐项删除）。由于中国队列的总体缺失率严格低于传统的5%阈值，而NHANES数据集中的大量排除主要是由复杂的调查子样本设计决定的，因此数据可以被认为是完全随机缺失（MCAR），使得完整病例分析在统计上足够充分，不会引入显著的选择偏差。

在解释多变量逻辑回归模型之前，我们通过计算方差膨胀因子（VIF）严格评估了所有包含协变量之间的潜在多重共线性。VIF值小于5被视为没有显著多重共线性的指标。根据STROBE指南的建议，构建了三个不同的多变量逻辑回归模型来评估血清sdLDL-C水平（连续分析和分为三个三分位数）与肾结石发生之间的独立关系。模型1表示未经协变量调整的原始关联。模型2调整了人口统计因素和身体特征（性别、年龄和体重指数[BMI]）。模型3增加了额外的协变量，包括高血压、糖尿病、肌酐、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（GLU）、尿酸和血清钙水平。此外，为了最小化药物使用或饮食改变可能导致的反向因果关系偏差，通过排除糖尿病和高血压患者进行了敏感性分析，从而重新评估剩余亚群体中的核心关联。

进一步地，使用广义加性模型（GAM）回归检查了sdLDL-C与肾结石患病率之间的潜在非线性关联，并通过惩罚样条平滑进行了可视化。如果非线性在视觉上明显，则应用了两段线性回归模型，并随后进行了对数似然比检验以计算阈值效应并确定精确的最佳拐点。此外，通过将分类三分位数变量作为连续变量纳入回归模型，进行了线性趋势检验（P for trend），以确认剂量-反应梯度。最后，为了正式验证不同人口统计和临床亚组之间的异质性，将乘法交互项（例如，sdLDL-C × 年龄类别、sdLDL-C × 性别、sdLDL-C × 高血压和sdLDL-C × 糖尿病）纳入完全调整的多变量模型（模型3）中，以计算交互作用的P值。所有统计分析均使用Empower软件（X&Y Solutions, Inc., Boston, MA, USA；www.empowerstats.com）和R版本4.2.2（The R Foundation；http://www.R-project.org）进行。统计显著性定义为p值<0.05。

3 结果
3.1 中国人群的基线特征
中国队列包括757名个体，其中229人有肾结石（结石组），528人无结石（非结石组）。根据表1，两组在年龄、BMI、尿素、总胆固醇、系统性免疫炎症指数（SII）、血清钙、肌酐水平、性别分布和高血压发病率等基线特征上没有显著差异（所有P > 0.05），表明两组的基线情况相当。表1显示了这些特征在非结石形成组和结石形成组之间的对比。

表1 特征 非结石形成组 结石形成组 P值
N 528 229
年龄（岁） 50.50 ± 12.57 51.48 ± 11.95 0.314
BMI（kg/m2） 24.38 ± 3.90 24.32 ± 3.38 0.818
尿素（mg/dl） 16.22 ± 8.96 16.98 ± 7.39 0.272
血清尿酸（mg/dl） 5.49 ± 1.52 5.80 ± 1.66 0.013
血清胆固醇（mg/dl） 177.11 ± 36.35 175.95 ± 36.35 0.639
血清葡萄糖（mg/dl） 99.00 ± 28.80 93.60 ± 16.20 0.01
SII 533.56 ± 474.02 544.98 ± 815.38 0.81
血清钙（mg/dl） 9.90 ± 0.97 9.42 ± 0.64 0.274
肌酐（mg/dl） 0.97 ± 1.08 1.07 ± 0.63 0.175
sdLDL-C 4.10 ± 0.48 3.97 ± 0.50 0.001
性别（%） 0.501 男性 302（57.20%） 137（59.83%） 女性 226（42.80%） 92（40.17%）
高血压（%） 0.586 否 356（67.42%） 159（69.43%） 是 172（32.58%） 70（30.57%）
糖尿病（%） 0.053 否 431（81.63%） 200（87.34%） 是 97（18.37%） 29（12.66%）

对中国部分地区人群的基线数据进行分析后发现，与对照组相比，肾结石患者的血清尿酸水平显著升高（5.80 ± 1.66 mg/dL vs. 5.49 ± 1.52 mg/dL；P = 0.013）。相反，空腹血糖（93.60 ± 16.20 mg/dL vs. 99.00 ± 28.80 mg/dL；P = 0.01）和sdLDL-C水平（3.97 ± 0.50 vs. 4.10 ± 0.48；P = 0.001）在结石患者中显著降低。此外，肾结石患者的糖尿病患病率略高于对照组（87.34% vs. 81.63%；P = 0.053），尽管这种差异在统计学上不显著。

3.2 美国NHANES数据库人群的基线特征
美国NHANES数据库共纳入了9,721名参与者，其中非结石组8,839人，结石组882人。基线特征的详细比较见表2。

表2 特征 非结石形成组 结石形成组 P值
N 883 982
年龄（岁） 49.11 ± 17.62 56.88 ± 16.08 <0.001
BMI（kg/m2） 28.87 ± 6.75 30.32 ± 6.64 <0.001
尿素（mg/dl） 13.10 ± 5.85 14.76 ± 6.81 <0.001
血清胆固醇（mg/dl） 193.85 ± 41.26 190.73 ± 40.41 0.11
血清尿酸（mg/dl） 5.50 ± 1.42 5.67 ± 1.45 <0.001
血清葡萄糖（mg/dl） 102.39 ± 34.69 109.82 ± 39.47 <0.001
血清钙（mg/dl） 9.38 ± 0.34 9.37 ± 0.40 0.722
肌酐（mg/dl） 0.89 ± 0.42 0.95 ± 0.69 <0.001
SII 518.77 ± 325.45 584.92 ± 997.80 <0.001
sdLDL-C 2.12 ± 0.27 2.06 ± 0.26 0.001
性别（%） <0.001 男性 4271（48.32%） 493（55.90%） 女性 4568（51.68%） 389（44.10%）
糖尿病（%） <0.001 是 1007（11.39%） 185（20.98%） 否 7637（86.40%） 668（75.74%）
边界值 195（2.21%） 29（3.29%）
高血压（%） <0.001 是 3128（35.39%） 452（51.25%） 否 5711（64.61%） 430（48.75%）

进一步分析显示，肾结石患者的年龄较大（56.88 ± 16.08岁 vs. 49.11 ± 17.62岁；P < 0.001），BMI值也较高（30.32 ± 6.64 kg/m2 vs. 28.87 ± 6.75 kg/m2；P < 0.001）。实验室检测结果显示，肾结石患者的尿素（14.76 ± 6.81 mmol/L vs. 13.10 ± 5.85 mmol/L；P < 0.001）、血清尿酸（5.67 ± 1.45 mg/dL vs. 5.50 ± 1.42 mg/dL；P < 0.001）、空腹血糖（109.82 ± 39.47 mg/dL vs. 102.39 ± 34.69 mg/dL；P < 0.001）和肌酐水平（0.95 ± 0.69 mg/dL vs. 0.89 ± 0.42 mg/dL；P < 0.001）显著升高。此外，肾结石患者的糖尿病患病率略高于对照组（87.34% vs. 81.63%；P = 0.053），尽管这种差异在统计学上不显著。

3.3 美国NHANES数据库人群的基线特征
美国NHANES数据库共纳入了9,721名参与者，其中非结石组8,839人，结石组882人。基线特征的详细比较见表2。

表2进一步显示，肾结石患者比非结石形成组的年龄更大（56.88 ± 16.08岁 vs. 49.11 ± 17.62岁；P < 0.001），BMI值也更高（30.32 ± 6.64 kg/m2 vs. 28.87 ± 6.75 kg/m2；P < 0.001）。实验室检测结果显示，肾结石患者的尿素（14.76 ± 6.81 mmol/L vs. 13.10 ± 5.85 mmol/L；P < 0.001）、血清尿酸（5.67 ± 1.45 mg/dL vs. 5.50 ± 1.42 mg/dL；P < 0.001）、空腹血糖（109.82 ± 39.47 mg/dL vs. 102.39 ± 34.69 mg/dL；P < 0.001）和肌酐水平（0.95 ± 0.69 mg/dL vs. 0.89 ± 0.42 mg/dL；P < 0.001）显著升高。此外，肾结石患者的系统性免疫炎症指数也显著升高（584.92 ± 997.80 vs. 518.77 ± 325.45；P < 0.001），而sdLDL-C浓度则显著降低（2.06 ± 0.26 vs. 2.12 ± 0.27；P = 0.001）。在两组之间，总胆固醇或血清钙没有显著差异。

在人口统计学和共病状况方面，肾结石患者的男性比例（55.90% vs. 48.32%；P < 0.001）、高血压比例（51.25% vs. 35.39%；P < 0.001）和糖尿病比例（20.98% vs. 11.39%；P < 0.001）显著更高。在NHANES队列中，糖尿病进一步分为三个类别，组间差异在统计学上仍然显著（P < 0.001）。

3.3 sdLDL-C与肾结石风险之间的独立反向关联在两个群体中得到验证
在评估具体关联之前，对完全调整后的模型进行了多重共线性诊断。结果确认所有包含的协变量的VIF值均远低于5的阈值，表明回归模型中不存在严重的多重共线性。为了评估血清sdLDL-C与肾结石风险之间的关联，分别对中国和NHANES队列应用了三个层次的多变量逻辑回归模型（表3）。

表3 特征 模型1 OR（95% CI） 模型2 OR（95% CI） 模型3 OR（95% CI） 模型4 OR（95% CI）
中国数据 sdLDL-C 0.60 (0.44, 0.82) 0.57 (0.42, 0.79) 0.53 (0.38, 0.74) 0.39 (0.25, 0.60)
类别 低（0.092-0.48) 1 1 1 1 中等（0.48-0.62) 0.84 (0.58, 1.22) 0.82 (0.56, 1.19) 0.78 (0.53, 1.14) 0.73 (0.45, 1.20) 高（0.62-1.85) 0.67 (0.46, 0.99) 0.66 (0.45, 0.97) 0.64 (0.43, 0.95) 0.39 (0.23, 0.68)
趋势P <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
NHANES数据 sdLDL-C 0.43 (0.33, 0.57) 0.65 (0.49, 0.87) 0.68 (0.50, 0.91) 0.75 (0.48, 1.17)
类别 低（0.092-0.48) 1 1 1 中等（0.48-0.62) 0.75 (0.64, 0.88) 0.84 (0.72, 0.99) 0.86 (0.72, 1.01) 0.82 (0.64, 1.06) 高（0.62-1.85) 0.58 (0.49, 0.69) 0.74 (0.61, 0.89) 0.75 (0.62, 0.91) 0.85 (0.64, 1.13)
趋势P <0.001 <0.001 0.003

模型1未调整协变量。模型2调整了年龄和性别。模型3调整了表1和表2中的所有协变量。模型4调整了模型3中的相同变量，并排除了患有高血压和/或糖尿病的个体。

3.3.1 中国队列的结果
以肾结石发生为因变量，sdLDL-C水平为连续预测因变量的逻辑回归结果显示，sdLDL-C与肾结石风险之间存在显著的负相关（OR = 0.60，95% CI：0.44–0.82）。这种反向关联在调整了性别和年龄的模型2中得到加强（OR = 0.57，95% CI：0.42–0.79），并在进一步调整了BMI、高血压、糖尿病、血清尿酸、血糖等变量的模型3中仍然显著（OR = 0.53，95% CI：0.38–0.74）。为了进一步测试我们的发现对潜在逆向因果关系的稳健性（例如，代谢疾病中常见的降脂治疗或饮食调整），通过排除患有高血压和糖尿病的个体进行了敏感性分析（模型4，表3）。在这个相对健康的亚群体中，独立的保护性关联仍然非常稳健（OR = 0.39，95% CI：0.25–0.60）。随后，根据sdLDL-C浓度将参与者分为三个三分位数组（低、中、高），以进一步探讨这种关系。与最低三分位数组相比，中间三分位数的参与者在所有统计模型中的肾结石风险显著降低。在完全调整后的分析中（模型3），最高三分位数的参与者患肾结石的可能性比最低三分位数组低36%（OR = 0.64，95% CI：0.43–0.95），表明升高的sdLDL-C浓度可能对肾结石具有保护作用。此外，模型1至3中的线性趋势测试显示，sdLDL-C浓度与肾结石风险之间存在显著的剂量-反应梯度（P < 0.001，表3），进一步证实了sdLDL-C浓度与肾结石风险之间的反向关系。

3.3.2 美国NHANES数据库分析的结果
NHANES数据集也显示了类似的趋势。在未调整的分析中（模型1），连续分析sdLDL-C水平与肾结石患病率之间存在显著的负相关（OR = 0.43，95% CI：0.33–0.57）。在调整了人口统计特征（性别和年龄；模型2）和额外代谢因素（模型3）后，这种反向关联仍然存在，尽管略有减弱（模型3：OR = 0.68，95% CI：0.50–0.91）。与中国队列一致，排除患有高血压和糖尿病的患者的敏感性分析也显示了类似的结果（模型4，表3）。虽然点估计继续表明保护性趋势（OR = 0.75，95% CI：0.48–1.17），但由于样本量显著减少，统计显著性降低。在分层为三分位数后，仅模型2中显示中间sdLDL-C组的风险显著降低（OR = 0.84，95% CI：0.72–0.99）；然而，在完全调整后的模型3中这种显著性丧失。尽管如此，最高三分位数组在完全调整后的模型中仍然保持了显著的风险降低（OR = 0.75，95% CI：0.62–0.91）。此外，模型1至3中的线性趋势测试也证实了剂量-反应梯度（P < 0.003，表3），表明在美国人群中，较高的sdLDL-C类别与肾结石风险呈逐渐降低的趋势。

3.4 按年龄和性别分组的亚组分析
为了进一步明确年龄和性别对sdLDL-C与肾结石关联的潜在调节影响，在中国和NHANES队列中进行了分层逻辑回归分析（表4）。此外，在完全调整后的模型（模型3）中进行了正式的交互作用测试，以量化观察到的异质性。

表4 特征 模型1 OR（95% CI） 模型2 OR（95%为了严格评估是否存在特定的非线性阈值，我们采用了两段线性回归模型进行了阈值效应分析。然而，对数似然比检验并未发现单一线性模型与两段线性模型之间存在显著差异（P > 0.05），这表明不存在统计学上显著的拐点。这些发现表明，升高的sdLDL-C对肾结石风险的保护作用并不依赖于某个特定阈值，而是以连续、稳定的线性剂量-反应方式起作用。

图2：NHANES队列中sdLDL-C与肾结石患病率之间的剂量-反应关系。

图3：中国单中心队列中sdLDL-C与肾结石患病率之间的剂量-反应关系。

4. 讨论

通过将中国单中心队列的数据与美国NHANES的数据相结合，本研究首次系统地验证了在两个具有不同人口异质性的独立样本中，血清sdLDL-C与肾结石风险之间存在一致的负相关关系。即使在多次调整了混杂因素后，这种关联仍然显著，这表明脂蛋白代谢在肾结石形成中的复杂作用可能需要重新评估。值得注意的是，这种保护作用与传统上认为sdLDL-C是一种高度致动脉粥样硬化的脂蛋白的观点形成了鲜明对比。在生物医学研究中，这种看似矛盾的发现并不少见，它们强调了生物标志物在不同病理生理条件下可能表现出多效性。我们的结果表明，我们需要超越传统的“有害脂质”范式，从更系统的角度探索脂质代谢与尿液微环境之间的独特相互作用。这些实证发现为我们的假设提供了有力的支持：总LDL-C可能是一个过于粗略的指标。由于LDL颗粒具有高度异质性，其内部亚组分之间的相反生物学效应在综合分析中可能会相互抵消。此外，我们的共病分层分析揭示了一个非常引人注目的现象：在中国队列中，sdLDL-C对肾结石的保护作用受到高血压存在的显著影响（交互作用P = 0.02）。具体来说，这种负相关在血压正常的人群中表现得非常明显，但在高血压患者中显著减弱。对于这种异质性的一个合理解释是，高血压的深远系统影响——表现为严重的内皮功能障碍、氧化应激增加以及肾血流动力学的改变——可能会掩盖或压倒特定脂质亚组分（如sdLDL-C）的微妙保护机制。在晚期代谢状态下，由高血压引起的肾脏损伤所驱动的强烈结石形成途径可能主导了肾结石的发病机制。这一发现突显了系统代谢综合征组分与脂质谱之间复杂的竞争性相互作用，表明sdLDL-C作为保护性标志物的临床效用可能主要在早期或相对代谢健康的人群中最为相关。

有几个合理的假设可以解释这种负相关，并值得进一步的机制研究。第一个假设涉及对晶体形成的直接抑制，提出sdLDL-C颗粒或其表面结合的载脂蛋白可能干扰肾小管或尿液中草酸钙或磷酸钙晶体的成核和生长。实验研究表明，某些载脂蛋白可以调节晶体形成；例如，载脂蛋白A已被确定为检测草酸钙结石的生物标志物。第二个假设基于系统代谢整合的角度。肾结石被广泛认为是一种与胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征密切相关的代谢疾病。尽管sdLDL-C是胰岛素抵抗状态下的特征性脂蛋白，但它可能作为一个综合生物标志物，反映某种特定的代谢谱型，在这种谱型中某些代谢物或激活的信号通路意外地抑制了肾晶体形成。第三个假设涉及肠道-肾脏轴。越来越多的证据表明，肠道微生物群通过多种机制影响肾结石风险，包括草酸代谢。sdLDL-C水平可能间接对应于不同的肠道微生物群组成，后者通过微生物草酸降解等途径影响脂质代谢并降低结石风险。

将我们的发现置于现有文献的背景下，可以澄清之前研究中的一些矛盾结果。早期的观察性研究通常报告传统脂质参数与肾结石风险之间存在正相关（14, 29），但大多数研究并未进行LDL-C亚组分分析。值得注意的是，一项基于NHANES的大规模研究并未发现计算出的总LDL-C水平与结石风险之间存在独立关联（13）。这些看似不一致的发现，结合我们的结果，表明总LDL-C可能是一个过于粗略的指标，因为其内部亚组分可能对肾结石风险产生相反的影响，从而在综合分析中相互抵消。

进一步的分析揭示了sdLDL-C在不同人群和亚组中的保护作用存在显著异质性，这些发现具有重要的科学意义。在中国人群中，40岁以上个体的保护作用更为明显，而在NHANES人群中，这种关联在年轻（20-39岁）和老年（60-85岁）个体中更为显著。这种跨人群差异可能是由多种相互作用因素造成的：影响LDL颗粒组成的遗传变异；环境因素，特别是饮食模式，显著改变了sdLDL-C发挥作用的代谢环境；以及不同的共病分布，例如中国人群中糖尿病的较高发病率（31），这可能通过改变系统代谢状态来调节sdLDL-C与结石风险之间的关联。观察到的性别差异同样值得注意。在中国队列中，男性和女性的保护作用相对一致，而在NHANES人群中，女性似乎受益更多。这种模式可以通过性激素在脂质代谢和肾脏生理学中的双重调节作用来解释。雌激素已被证明可以调节LDL受体活性（33），并可能影响肾脏对结晶物质的处理（34）。这些关系中的复杂性和变异性清楚地表明，年龄、性别和种族等人口特征是调节sdLDL-C与肾结石风险关联的重要因素。这些发现强调，未来的预测模型应系统地纳入这些人口变量以提高准确性。从临床管理的角度来看，虽然识别新的代谢生物标志物（如sdLDL-C）至关重要，但预防和治疗肾结石的核心仍然是生活方式的改变。正如最近文献中全面强调的那样，个性化的饮食调整和充足的水分摄入在改变尿液过饱和度和预防结石复发方面起着不可或缺的作用。因此，未来的临床策略应结合代谢脂质管理和严格的饮食/补水咨询，以优化患者的治疗效果。

尽管本研究具有显著的优势，如双队列验证方法、较大的样本量和严格的统计调整，但仍存在一些需要承认的局限性。首先，由于其横断面设计，该研究无法确定因果关系，必须承认存在反向因果关系的高可能性。例如，被诊断为肾结石的个体通常会接受医疗建议，采取特定的饮食调整、增加水分摄入或开始针对共存代谢状况的临床治疗（特别是降脂药物如他汀类药物）。这些临床和生活方式干预可能会直接降低血清sdLDL-C水平。不幸的是，我们的回顾性中国队列中没有全面掌握降脂药物的处方记录、详细的饮食/补水习惯以及肾结石的家族史。尽管我们的敏感性分析排除了患有重大代谢疾病（糖尿病和高血压，模型4）的患者，仍然支持了这种强烈的负相关，但这些未测量因素的残余混杂效应无法完全消除。其次，尽管NHANES数据库中广泛使用自我报告的肾结石数据进行大规模流行病学调查，但仍可能存在误分类偏差。此外，两个队列之间的诊断标准存在固有的方法学异质性——中国队列依赖于严格的临床成像，而NHANES使用的是自我报告的问卷。虽然这种差异阻止了绝对发病率的直接比较，但在两种不同的诊断方法和不同种族人群中sdLDL-C负相关性的显著一致性强烈增强了我们核心发现的稳健性和普遍性。第三，我们研究中使用的sdLDL-C水平是使用经过验证的公式计算得出的。尽管这种方法对于大规模人群来说是实用且成本效益高的，但与直接测量方法相比，这种方法可能会引入测量误差。此外，我们缺乏关于肾结石组成的详细数据（例如，草酸钙结石与尿酸结石）。鉴于脂质代谢和胰岛素抵抗可能对特定类型结石的形成产生不同的影响——特别是尿酸结石——无法基于结石病理进行亚组分析限制了我们发现的临床特异性。未来需要进行包含结石成分分析的研究，以阐明sdLDL-C的保护作用是否在不同类型的结石中有所不同。最后，缺乏24小时尿液生化参数是另一个重要的限制，因为这些因素可能是重要的混杂因素。此外，我们没有对亚组分析应用多重检验校正（例如，Bonferroni校正）。虽然这种方法在探索性设置中避免了II类错误的增加，但它本质上增加了假阳性发现的风险；因此，应对这些亚组趋势进行适当的谨慎解释。

5. 结论

我们的研究在两个独立人群中一致地证明了血清sdLDL-C水平与肾结石风险之间的负相关关系。这一新发现为理解肾结石的发病机制提供了新的视角，挑战了关于sdLDL-C病理生理作用的传统观点。重要的是，我们的结果强调了脂质代谢与肾结石形成之间的复杂联系，超出了目前的理解范围。未来的研究应通过前瞻性队列研究和孟德尔随机化分析来确认这种关联的因果方向，利用体外实验和动物模型来研究潜在的分子机制，并整合多组学数据来全面阐明连接脂质代谢和结石形成的生物学途径。这样的深入研究不仅将推进我们对肾结石发病机制的认识，还可能为创新的风险预测工具和针对性的预防策略铺平道路。