综述：呼吸系统过敏性疾病的新研究视角：未来发展方向综述

《Frontiers in Allergy》：Emerging perspectives in respiratory allergic diseases: a review of future directions

　　摘要
背景：呼吸系统过敏性疾病正受到遗传因素、环境变化以及社会和人口统计因素的影响而发生变化。这些不断演变的情况，加上诊断和治疗的快速进步，要求我们对新兴趋势进行全面的回顾。
目的：探讨呼吸系统过敏性疾病管理的未来方向，重点关注疾病模式的变化、环境因素、诊断创新以及向精准医疗迈进的疗法发展。我们在PubMed和Scopus数据库中进行了文献搜索，时间范围为2015年至2025年。研究内容涉及患有过敏性鼻炎或哮喘的人群，重点关注新兴模式、环境因素、诊断技术和治疗创新，同时排除了综述、会议论文、病例报告以及没有临床意义的研究。初步筛选出52项研究，通过补充搜索又确定了21项研究，最终纳入分析的研究共计73项。

研究发现总结：气候变化是影响疾病模式的关键因素，花粉季节提前了10至40天，年排放量增加了高达200%。在发病机制方面，早期感染鼻病毒C并产生IgE敏感性的情况显著增加了哮喘的风险（风险比=4.06），而重度哮喘中40-84%表现出嗜酸性粒细胞特征，这取决于评估方法的不同。在诊断方面，进展包括多平台检测、蛋白质组生物标志物和微RNA技术。在治疗方面，创新包括生物制剂与过敏原免疫疗法的结合、基于纳米体的治疗方法以及微生物群干预。

结论：这些发展指向了呼吸系统过敏性疾病的个性化管理。然而，在研究代表性不足的人群和可及性方面仍存在挑战。未来，关键是要将这些多样化的知识整合到实际策略中，以推进呼吸系统过敏性疾病的精准医疗。

引言
呼吸系统过敏性疾病正显示出由遗传倾向、环境暴露、城市化效应以及其他社会人口统计因素相互作用所驱动的流行病学变化。这种演变引发了关于这些疾病在未来几十年将如何表现的重要问题，尤其是随着气候变化成为一个重要因素。当前的流行病学研究揭示了多种模式，从全球变暖导致的致敏植物物候变化到影响哮喘易感性的遗传差异。对重度哮喘患者的特征分析显示，炎症表型存在异质性，全球多个地区以过敏性炎症为主。预测模型表明，温度升高将使春季花粉释放提前10至40天，延长花粉季节，并使年排放量增加高达200%。

与此同时，诊断技术的进步提供了新的工具来更好地描述这些疾病，而治疗领域也发生了显著变化，治疗方案越来越针对每个患者的具体机制进行个性化调整。这两个领域都在快速发展，既建立在已有成果的基础上，也为以前不可能实现的方法打开了大门。这些发展正推动呼吸系统过敏性疾病的管理向精准医疗方向发展。然而，挑战在于如何有效地整合这些不同的知识维度，以开发出既科学可靠又在临床实践中可行的策略。本综述探讨了新兴的流行病学趋势、环境因素、诊断进展以及正在将疾病管理转向个性化护理范式的疗法。

文献搜索
我们在PubMed和Scopus中进行了文献搜索，以识别关于过敏性鼻炎和过敏性哮喘的未来和新兴视角的研究。搜索结合了与疾病管理、诊断技术、环境因素和治疗创新相关的术语，并限制在2015年至2025年间发表的英文和西班牙文的人类群体相关出版物。完整的搜索策略详见图2。

研究资格、选择和数据提取
我们采用了两阶段选择流程来确定呼吸系统过敏性疾病管理中的新兴创新。在第一阶段，通过自动过滤排除了无法提供关于新兴进展的主要证据的研究类型，包括所有类型的综述（系统综述、荟萃分析、叙述性综述、范围综述和伞形综述）、会议论文、致编辑信、社论和病例报告。同时，要求研究明确提及与呼吸系统过敏性疾病相关的术语（“过敏性鼻炎”、“过敏性哮喘”、“特应性”）以及创新或未来方向的指标。在第二阶段，评估了研究的主题相关性和证据质量。研究必须针对患有过敏性鼻炎和/或过敏性哮喘的人群，并关注治疗、诊断、流行病学模式或环境因素方面的实质性进展。只有包含原始数据和具有前瞻性观点的共识文件的研究才被考虑。

如果研究涉及没有直接临床关联的动物模型、定义过于狭隘而无法为过敏性鼻炎或哮喘的广泛临床实践提供信息的人群、非过敏性鼻炎或哮喘、纯粹的历史研究、没有显著创新成分的现有治疗方法、或没有临床可行性证据的实验研究，则被排除在外。这种选择方法有助于识别真正具有变革性的进展，同时保持临床相关性和实际应用性。在应用所有选择标准后，有52项研究被纳入初步分析。随后进行了补充性针对性搜索，以确保涵盖四个主题领域的关键研究和最新进展。这些补充搜索包括：（1）对已纳入研究的参考文献列表进行手动审查；（2）对每个主题领域近年来的出版物进行特定搜索；（3）验证专业文献中频繁引用的关键研究；（4）根据具有过敏和呼吸系统疾病专业知识的合作者的临床和研究经验来选择研究。这些补充搜索使最终分析中纳入了21项相关研究，总数达到73项。

新兴的流行病学变化
呼吸系统过敏性疾病的流行病学正在不断变化，反映了影响其发展和进展的多种因素。最近的研究记录了遗传倾向、人口统计变化、城市化及其相关生活方式变化以及社会人口统计决定因素之间的相互作用模式。这种流行病学演变引发了关于这些疾病在未来几十年将如何表现的重要问题，特别是随着气候变化成为一个重要因素。

气候变化似乎是呼吸系统过敏性疾病的重要流行病学决定因素。一项长期的意大利流行病学研究分析了1957年至2006年间36,255名个体的数据，发现年度哮喘发病率与特定的气候模式相关，包括北大西洋涛动和干旱严重程度指数，其平均周期为6年。此外，托斯卡纳西北部的研究报道了每日环境气传过敏原浓度与儿童哮喘住院率之间的显著关联，每立方米增加10个颗粒的气传过敏原浓度与住院风险增加1.054倍相关（OR=1.054，95% CI: 1.011–1.098）。

未来的气候预测表明，大陆层面的呼吸系统过敏性疾病负担将发生变化。美国的预测模型显示，到本世纪末，温度升高将使春季花粉释放提前10至40天，夏季和秋季杂草及草类的花粉释放推迟5至15天，从而显著延长花粉季节。温度和降水量的变化使每日花粉释放峰值减少35%至40%，年总花粉排放量增加16%至40%。大气中二氧化碳浓度的增加可能会促进花粉生产，气候变化导致的花粉产量翻倍可能会使本世纪末的排放量增加高达200%。这些模拟表明，花粉量的增加和季节长度的延长可能会增加季节性过敏的概率。然而，这些预测模型存在重要的局限性，必须加以考虑。气候研究主要基于北美和欧洲的预测（3, 4），而热带和亚热带地区（世界上大部分人口居住的地区）的代表性不足。此外，关于气候对过敏性疾病影响的研究结果存在矛盾。意大利的研究发现哮喘发病率遵循与气候模式相关的6年周期（2），而美国的研究则预测哮喘发病率逐年稳步增加，花粉季节持续延长（3）。这些不同的模式可能反映了方法学差异（一项研究测量了历史哮喘发病率，而另一项研究则模拟了预测的花粉排放量），以及气候驱动因素和植被组成的真实区域差异。此外，城市化、空气污染和诊断实践等额外因素也可能导致观察到的差异。

除了这些环境决定因素外，早期病毒感染也被认为是影响哮喘发展轨迹的重要因素。一项针对716名因毛细支气管炎住院的婴儿的多中心前瞻性研究显示，鼻病毒C感染与反复喘息的风险存在差异。与单纯呼吸道合胞病毒感染的婴儿相比，鼻病毒C感染的婴儿风险更高（风险比=1.58；95% CI, 1.08–2.32）。只有同时感染鼻病毒C并产生儿童期IgE敏感性的婴儿在4岁时出现反复喘息（风险比=3.03；95% CI, 1.20–7.61）和哮喘发展的风险更高（风险比=4.06；95% CI, 1.17–14.1）（13）。一项跟踪至13岁的出生队列研究证实，前3年内出现喘息的鼻病毒感染持续预测了青少年时期的哮喘（风险比=3.3；95% CI, 1.5–7.1），而呼吸道合胞病毒感染随时间推移这种关联减弱（14）。

重度哮喘患者的特征分析显示炎症表型存在显著差异。一项涵盖拉丁美洲、欧亚大陆、中东和中国国家的多中心医生调查分析了876名未得到控制的重度哮喘患者。在有实验室数据的患者中，40%的嗜酸性粒细胞水平升高（≥150/μL），91%的IgE水平在30–1,500 IU/mL之间，表明过敏驱动的哮喘占主导（6）。值得注意的是，国际重度哮喘登记处（ISAR）报告称嗜酸性粒细胞哮喘的患病率显著更高，约84%的患者被归类为最有可能患有嗜酸性粒细胞哮喘（15）。这些差异可能反映了患者群体、地理区域和表型分析方法的差异。区分T2高型和T2低型（分别以嗜酸性粒细胞增多、FeNO升高和鼻息肉存在与否为特征）在临床上具有重要意义，因为这种区分直接影响了靶向治疗的选择（15, 16）。

呼吸系统过敏性疾病的流行病学模式反映了人群遗传多样性和区域环境因素的影响。东亚人群的多基因分析确定了52个与哮喘相关的基因组区域，揭示了欧洲和亚洲人群之间的遗传结构差异，以及在代表性不足的群体中遗传多样性分析显示的特定祖先相关的疾病患病模式（17）。例如，CD36基因中的rs75326924变异仅降低东亚人群的哮喘风险（5），而RORA基因变异影响混合人群中的2型细胞因子反应（18）。过敏敏感性模式也根据区域气候分类而有所不同：一项在4个秘鲁城市进行的研究记录了温带干旱区（25.3%）与温暖区（6.3%，p=0.050）之间Blo t 5敏感性的差异（19）。此外，利马和特内里费（具有相似K?ppen气候BWh）之间的比较分析显示，181名鼻炎和/或哮喘患者中Der p 5和Der p 21等中间过敏原的血清优势模式不同（20）。在儿童人群中，82.7%的人对气传过敏原敏感，其中Dermatophagoides farinae（65.2%）最为常见，其次是Dermatophagoides pteronyssinus（53%）和Blomia tropicalis（47.7%）（21）。这些早期敏感性模式似乎会影响长期的疾病轨迹。

呼吸系统过敏性疾病的时间演变揭示了有助于阐明其自然史的模式。意大利的多中心研究跟踪了401名季节性过敏性鼻炎患者六年，发现93.3%的病例持续存在。该疾病向更复杂的方向发展，相关哮喘的比例从36.7%增加到48.6%，口腔过敏综合征的比例从23.4%增加到37.7%（22）。瑞典的一项前瞻性研究涉及2,250名8-19岁的参与者，显示年发病率为3%，存在明显的性别差异：女孩的发病率更高（37.4% vs 29.8%），但男孩的缓解率更高（45.4% vs 32.2%）。早期敏感性（≤8岁）是过敏性鼻炎发展的最强预测因子，未敏感个体的缓解率较低（63.5% vs 30.2%（14, 22）。

了解全球呼吸系统过敏性疾病的负担揭示了需要紧急关注的令人担忧的流行病学趋势。1990年至2019年的全球生态分析显示，每10万居民中的哮喘发病率为402.0例，尤其是在10岁以下儿童中发病率特别高（1,380.3例/10万）。这项研究表明，最高温度变异性每增加1°C，全球哮喘风险可能增加5%，在高纬度地区效果更为明显（23）。补充这些发现的一项多祖先荟萃分析包括22个生物库中的153,763例哮喘患者和1,647,022名对照组，发现了49个先前未报告的与哮喘相关的基因位点（24）。气候变化正在加剧天气事件，导致空气污染增加、花粉季节持续时间延长以及花粉的致敏性增强（25），这对儿童过敏性哮喘的发病、加重和管理产生了直接影响（23–26）。这些变化突显了需要采用综合考虑多种因素的方法：气候对空气过敏原的影响、遗传差异对易感性的影响、特定病毒与宿主之间的相互作用对疾病进展的影响，以及症状可能随时间演变的情况。理解这些变化至关重要，因为环境因素正在迅速变化，未来几十年内可能会重塑过敏原暴露模式。应对这些变化还需要扩大研究范围，特别是关注低收入和中等收入国家中人口密集地区的空气过敏原动态监测，因为这些地区的土地利用变化和城市化可能是疾病负担的额外驱动因素。总体而言，这些新发现超越了将呼吸系统过敏性疾病主要归因于过敏原暴露的传统观点，强调了气候、遗传和早期生活因素之间的复杂相互作用，这些因素将在未来的研究和临床实践中得到考虑。

影响呼吸系统过敏性疾病的环境因素正在发生变化，这将改变反复接触过敏原的模式。这些环境变化是已经确定为流行病学决定因素的气候趋势的直接延伸。由于全球变暖，具有致敏潜力的植物物候正在发生变化，从而产生了新的时间暴露模式。一项基于丹麦植物标本馆190年来收集的样本的纵向研究表明，四种特定物种（Poa pratensis、Dactylis glomerata、Festuca rubra、Holcus lanatus）由于春季温度升高而显著提前开花（4）。同样，澳大利亚的空气生物学数据显示，花粉季节的时间、持续时间和峰值数量存在纬度差异，表明这些变化跨越了区域边界（27）。植物标本馆数据表明，花粉季节持续时间正在延长，峰值花粉负荷出现得更早，这种模式在南半球的大气花粉多样性中得到了生物地理学上的体现（4, 27）。致敏植物的地理重新分布正在创建新的流行病学风险地图。对美国东部常见豚草（Ambrosia artemisiifolia）的预测模型显示，佛罗里达州中部、阿巴拉契亚山脉南部和弗吉尼亚州东北部的豚草分布范围显著缩小，而北部地区则预计会扩大（28）。这种重新分布模式不仅限于北美，澳大利亚和新西兰的空气生物学分析也揭示了大气花粉多样性的生物地理变化，表明这些地理变化是一个全球现象（27）。预计到本世纪中叶，豚草的分布将增加，但到2070年这种增长将趋于平缓，这表明其对气候变化的敏感性以及特定时间风险窗口的形成（27, 28）。然而，关于致敏植物地理重新分布的证据仍然有限。研究主要集中在温带地区的特定物种（主要是Ambrosia artemisiifolia）（28），而影响更广泛人群的热带致敏植物的数据则缺乏。此外，重新分布模型没有考虑人为因素，如城市化和土地利用变化，这些因素在某些地区可能比气候因素更具决定性（27, 28）。

物候变化、致敏植物的地理重新分布以及花粉模式的区域差异正在重新定义空气过敏原的暴露情况。随着这些模式的持续变化，诊断技术需要跟上步伐，以准确描述患者所面临的暴露情况。城市空气污染是另一个主要的呼吸系统过敏性疾病的环境决定因素，它与气候变化共同通过相互关联的生物学和流行病学机制加剧了疾病负担（29）。在工业化和高度城市化的环境中，交通和工业污染物（包括颗粒物（PM?.?和PM??）、二氧化氮（NO?）、臭氧（O?）、二氧化硫（SO?）和挥发性有机化合物）浓度的增加，一直与过敏性鼻炎和哮喘的患病率、严重程度和加重的增加有关（30, 31）。长期暴露于这些污染物会损害气道上皮的完整性，增加黏膜通透性，促进过敏原的渗透，从而增强与免疫细胞的相互作用，并放大2型炎症反应（29, 32）。这些效应通过多种相互关联的机制发挥作用。颗粒物和气态污染物通过Toll样受体途径（特别是TLR4）（33）、活性氧引起的氧化应激以及芳香烃受体（29）激活免疫反应。这些过程会导致上皮屏障损伤，并促进促炎介质（如IL-6、CXCL8和GM-CSF）的释放，产生一种细胞因子环境，放大Th2驱动的过敏性疾病特征性的超敏反应，尤其是在已有IgE介导免疫的敏感个体中。无论是短期还是长期暴露于这些污染物都会损害黏液纤毛清除功能，进一步加剧2型免疫反应（29, 32）。虽然空气污染本身似乎不会直接导致呼吸系统过敏性疾病，但流行病学研究一致表明，接触与交通相关的污染和细颗粒物（PM?.?）（32）与哮喘发病率增加、症状加重、疾病控制不佳以及过敏性鼻炎的不利结果有关（29）。此外，空气污染的影响似乎受到地理、社会经济和年龄相关因素的调节，儿童对细颗粒物的敏感性更强。随着空气过敏原模式的改变和污染暴露的增加，描述这些复杂的分子特征将需要能够大规模捕捉个体敏感性的诊断工具，包括多重过敏原平台、蛋白质组学方法和基于microRNA的生物标志物（30）。

传统的过敏诊断长期以来依赖于皮肤点刺试验和单一过敏原特异性IgE测量，这些方法提供了有用的但不完整的患者敏感性概况，并对驱动疾病的机制提供了有限的见解。在这些传统方法的基础上，该领域逐渐转向了分子和多重平台，允许更全面和基于机制的个体特征描述。分析基因、蛋白质和代谢物的研究越来越多地被用来更好地理解这些疾病（7）。将分子数据与临床特征相结合，可以识别生物标志物并更准确地分类疾病，潜在类别分析证实了哮喘的异质性，例如儿童哮喘（34）。为了应对这些进展在临床应用中的挑战，基于机器学习的决策支持工具的开发旨在将复杂数据转化为个性化的哮喘药物选择的实际应用。当对所有患者进行基因分型或谱型分析不可行时，电子医疗记录提供了一种成本效益高的替代方案（35）。多重诊断平台通过克服传统单重方法每次检测单一过敏原的局限性，正在革新呼吸系统过敏性疾病的分子特征描述。宏阵列技术（如ALEX（Allergy Explorer）能够在单个样本中同时检测数百种过敏原的特异性IgE。这项技术的进步显示了诊断准确性的逐步提高。ALEX-2与传统方法相比表现出改进的诊断性能，不同研究和人群之间的符合度有所不同（36）。基于近400,000个实际结果的ALEX-3的发展，将过敏原分子数量从178种增加到218种，同时将提取物数量从117种减少到82种，逐步用定义明确的分子成分替代可变提取物，以提高诊断精度（37）。虽然宏阵列技术提高了特异性IgE的检测能力，但分子特征描述还进一步分析了反映潜在疾病过程的循环生物标志物。蛋白质组学技术做出了重要贡献，通过对健康对照组、过敏性鼻炎患者和哮喘患者的质谱分析，识别出18种蛋白质的差异表达，揭示了关键过程，如补体激活和细胞外基质组织，IL-37基因表达在共病条件中作为炎症严重程度的标志物（38），IGFALS蛋白作为区分过敏性哮喘和非过敏性哮喘的有用生物标志物（39），以及鼻息肉中的IL-5Rα表达模式（40）。microRNA也在被评估，以区分明确的哮喘亚组。对过敏性和非过敏性哮喘个体的分析显示，不同组之间的microRNA亚组存在差异表达。具体来说，在吸入皮质类固醇后，观察到miR-155、?146a、?374a和?145的表达变化（41）。一种结合小鼠模型和人类队列的转化方法确定了五种microRNA的比率生物标志物特征，其在验证中的ROC曲线面积为0.92（42）。然而，蛋白质组学和基于microRNA的方法都存在重要的局限性，限制了它们的临床应用：验证队列规模较小，生物信息学分析复杂且资源密集，从研究发现到常规临床实践的转变面临相当大的技术和成本障碍（39, 42）。

除了这些分子生物标志物方法外，人工智能应用正在被开发用于临床预测和实时诊断支持。用于预测儿童一周内哮喘控制恶化的机器学习模型达到了71.8%的准确性、73.8%的敏感性和71.4%的特异性（43），尽管仅使用历史临床数据的短期预测模型表现有限（44）。环境暴露室正在被验证用于标准化的过敏原挑战协议（45）。基于熟悉消息平台的文本对话代理通过交互式对话提供个性化的风险评估和管理指导，有可能改善风险自我评估和哮喘自我管理，同时还有经过验证的移动健康应用程序（46）。分子生物标志物还提供了对过敏性疾病演变和共病的预测能力，包括用于儿童哮喘风险评估的集成基因组和分子评分（47）。一项针对401名季节性过敏性鼻炎患者的多中心纵向研究确定了预测生物标志物，如血清IgE对Phl p 1与鼻炎持续性的关联，Phl p 5与鼻炎和哮喘持续性的关联，Pru p 3与哮喘发作的关联，以及Bet v 1与口腔过敏综合征持续性的关联（22）。对尘螨过敏原的分子特征描述确定了特定的流行模式：一项跟踪至20岁的722名德国患者的队列记录显示，Der p 2、Der p 1和Der p 23的流行率超过了40%（A组），为分子检测面板的选择提供了诊断框架（48）。呼吸分析技术提供了非侵入性的哮喘表型方法。使用电子鼻平台测量的呼吸谱型显示了在儿童和成人患者中区分特应性的能力，机器学习模型在训练集和验证集中的ROC曲线面积分别为0.84和0.72（49）。呼出的一氧化氮（FeNO）分数作为气道炎症的标志物，使用三个临床临界水平——低（<25 ppb）、中等（25–50 ppb）和高（>50 ppb）——来指导吸入皮质类固醇治疗的调整。在气道过敏原敏感的患者中，FeNO指导的管理减少了恶化率（调整后的比率=0.67，95% CI=0.49–0.91），证明了其在管理2型炎症中的价值（50）。常规诊断方法也通过数据挖掘和分子验证不断进步。一项针对1,110名过敏性鼻炎儿童的回顾性研究使用机器学习算法建立了检测模型，AUC值为0.8512（51）。另一项前瞻性研究表明，不是总IgE水平，而是它们在测量之间的变化可以预测未来的哮喘恶化（52）。总之，这些诊断进展正在推动向精准医疗的转变，现在对个体患者的分子谱型分析为下一节讨论的针对性治疗策略奠定了基础，包括基于表型的生物选择和针对特定疾病机制的新兴干预措施。

针对呼吸系统过敏性疾病的治疗选择已经显著发展，朝着针对每个患者特定生物机制的疗法方向发展。生物疗法已成为这一演变的核心组成部分，dupilumab在792名2型炎症患者中的两年观察中显示出持续的有益效果，改善了患者报告的结果和客观评估（8）。这种基于表型的方法是严重哮喘精准医疗的核心：抗IL-5生物制剂对T2高表达且嗜酸性粒细胞增多的患者最有效，而针对IL-4和IL-13信号传导的制剂（如dupilumab）则对FeNO升高但嗜酸性粒细胞计数较低的患者也有益（16）（图3）。虽然“一个气道，一种疾病”的概念强调了过敏性鼻炎和哮喘的炎症基础，但上呼吸道和下呼吸道在局部免疫微环境和治疗反应上存在差异。例如，tezepelumab与过敏原免疫疗法结合主要改善了鼻部过敏原反应，而omalizumab与免疫疗法结合在过敏性哮喘的下呼吸道效果显著（53–55），这表明治疗选择和反应评估可能需要考虑气道特异性差异（53–55）。同时，新的免疫调节机制正在出现，包括感觉神经元通过迷走神经中的JAK1表达促进肺部免疫稳态的作用，以及通过CGRPβ抑制过敏性气道炎症的作用，这可能为未来的治疗途径开辟了新的可能性（56）。

图3显示，上皮释放的TSLP对过敏原、污染物和病毒感染的反应启动了2型炎症级联反应，驱动下游产生IL-4、IL-5和IL-13，并产生2型炎症的特征性生物标志物：IgE升高、嗜酸性粒细胞增多和FeNO升高。这种内型在大约40-84%的严重哮喘患者中存在，包括两个部分重叠的亚组——嗜酸性粒细胞型和过敏性T2高型——每种亚组都有不同的治疗意义。相比之下，T2低型患者缺乏这些生物标志物，对大多数生物制剂反应不佳，而tezepelumab由于其作用机制不同而是个例外。因此，生物制剂的选择是基于内型特征的：tezepelumab对这两种内型都有效；当FeNO升高时，更倾向于使用dupilumab；抗IL-5药物针对明显的嗜酸性粒细胞增多；而omalizumab适用于过敏性T2高型疾病。也有将生物制剂与过敏原免疫疗法结合使用的组合方法。AIT代表过敏原免疫疗法；FeNO代表呼出气体中的一氧化氮分数；HDM代表屋尘螨；ILC2代表2型先天淋巴细胞；TSLP代表胸腺基质淋巴细胞生成素。

最近对生物制剂治疗反应的表征揭示了超出传统临床参数的复杂效果模式，一项系统评价证实了其对严重嗜酸性粒细胞型患者的有效性（16）。有证据表明，将生物制剂与过敏原免疫疗法结合使用可以改善治疗效果，超越单一疗法的效果。tezepelumab（抗TSLP）与过敏原特异性皮下免疫疗法的联合使用显示出优于单独免疫疗法的优势，在治疗期间及停药后一年内都能改善对过敏原的鼻部反应，这表明可能形成了持久的耐受性（53）。同样，最近的随机对照试验也证实了omalizumab与屋尘螨免疫疗法联合使用在成人和儿童过敏性哮喘患者中的优越效果（54, 55）。随着这些组合方法向常规临床应用迈进，未来的研究应包括成本效益分析，以评估其在现实医疗系统经济限制下的附加价值是否合理。

这些疗法的临床实施正在向更精细的患者选择和副作用管理方法发展。对来自25个欧洲国家的37位专家的分析显示，在儿童严重哮喘的管理上存在显著差异，包括治疗成功评估的时间、治疗持续时间和停药率（57）。针对特应性疾病的生物制剂使用经验表明，反应强度取决于临床和免疫表型质量，同时出现适用于多种特应性疾病的生物制剂，这引发了关于复杂临床情况下可能的生物制剂组合的讨论（58）。

除了这些通用应用外，针对特定分子途径的治疗方法正在扩展难治性疾病的的治疗选择。这种方法在NSAID加重的呼吸系统疾病患者中尤其相关，其中额外的生物制剂治疗（如dupilumab、omalizumab和mepolizumab）在4个月和12个月后显示出主观和客观指标的改善（59）。生物制剂治疗后的NSAID耐受性显示，omalizumab和dupilumab的耐受率最高（分别为60%和40%），而mepolizumab和benralizumab的耐受率较低（均为22%）（60）。

过敏原免疫疗法作为一种精准医疗方法，能够根据个体特定的IgE谱进行调整，并在治疗完成后持续发挥疗效（9）。尽管治疗取得了进展，但监管障碍限制了其临床应用，因为现有的监管框架缺乏针对过敏原产品的专门指导（61）。标准化参考材料的缺乏和个性化治疗方案的缺乏挑战了传统的监管模式，限制了临床采用和患者获得基于证据的方法（62）。

与这些监管发展并行的是，基于纳米体的治疗方法代表了治疗呼吸系统过敏的创新途径。临床前研究表明，针对IL-4Rα受体的纳米体能有效减少人类化小鼠模型中的哮喘相关生物标志物和气道炎症。针对双重途径（如IL-4Rα和IL-5）的双特异性纳米体显示出比单一靶点策略更大的治疗潜力（63, 64）。这项技术的第一个临床例子SAR443765是一种双功能纳米体，可以同时阻断TSLP和IL-13信号通路。在临床试验中，这种治疗在单次剂量后迅速显著降低了哮喘患者的FeNO水平，根据间接比较，其治疗效果可能超过仅针对其中一个途径的生物制剂（65）。

除了这些纳米体进展外，当前研究还在探索替代的过敏原给药方法以提高治疗效果。这些新方法包括经皮（通过皮肤）、真皮内、鼻内和淋巴内给药。使用免疫相关肽而不是完整的过敏原来开发更安全的耐受性也是一个研究方向（66）。长期结果令人鼓舞，随访研究表明，治疗效果可以持续到停药后10年，尤其是当治疗持续时间至少为3年时（67）。

这些生物疗法的免疫调节作用正在细胞和分子水平上进行研究。抗IL-5治疗可诱导严重哮喘患者中调节性T细胞和效应T细胞的重新平衡，两种药物以不同的时间顺序诱导CD4 TEM减少和Treg细胞增加（68）。作为这些药理方法的补充，干细胞疗法作为免疫调节的替代方案正在被探索，实验模型中显示转染了IL-35的间充质干细胞比未转染IL-35的干细胞更能控制过敏性哮喘症状（69）。

除了这些细胞方法外，基于microRNA的疗法和经皮给药方法代表了治疗发展的新方向。microRNA-133b通过调节特定炎症途径，在实验性过敏性鼻炎模型中对过敏性炎症和症状显示出有益效果，降低了特异性IgE水平和特征性鼻部症状（10）。在创新的给药方式中，使用含有花粉过敏原来源的T细胞表位肽的固体油纳米分散体的经皮免疫疗法显示出抑制血清IgE抗体和细胞因子产生的效果，其治疗效果与皮下注射相当（70）。

除了这些方法外，研究还在探索如何通过不同的细胞群体来调节呼吸系统炎症。髓系来源的抑制细胞通过前列腺素E2受体4相互作用显示出减少气道炎症的潜力，实验模型中的证据表明这可以改善肺部炎症反应（71）。越来越多的证据表明，肠道微生物群通过所谓的“肠道-肺轴”影响呼吸系统免疫反应，这是一种双向关系，其中肠道微生物信号影响远端部位（包括气道）的黏膜免疫（11, 72）。基于这一概念，基于微生物群的治疗正在成为呼吸系统过敏疾病的策略。粪便微生物群移植可能通过恢复肠道微生物群来调节CD4+ T细胞，修复上皮屏障，并通过PI3K/AKT/mTOR和NF-κB等特定细胞信号通路调节CD4+ T细胞平衡，从而缓解过敏性鼻炎（11）。这项研究得到了证据的支持，即6个月大时暴露于细菌的外周血单核细胞IL-2反应降低与生命前7年内的总IgE升高和过敏性鼻炎有关（72）。

优化这些靶向疗法的患者选择需要诊断精度的进步。基于深度学习的方法用于分析鼻内镜图像，为传统诊断方法提供了一种定量替代方案。这些方法分析下鼻甲中的颜色分布模式，结合了机器学习分类器和卷积神经网络。目前的模型对过敏性鼻炎的诊断准确率已超过90%，提供了一种比传统皮肤测试和特异性IgE测量更少侵入性和更具成本效益的替代方法（73）。

这些治疗发展反映了从经验性护理向机制驱动护理的转变，其中分子诊断、内型特征化和精准生物标志物的进步现在直接指导治疗选择。组合生物制剂、新型给药途径、基于纳米体的策略和基于微生物群的干预措施表明，呼吸系统过敏管理正朝着真正个性化的方向发展，尽管将其完全整合到临床实践中需要解决可及性、成本和不同人群验证等持续存在的挑战。

结论

呼吸系统过敏性疾病的发展正在挑战传统的管理方法。遗传学、环境因素和气候变化之间的复杂关系正在创造新的疾病模式，而过敏原植物开花时间的变化迫使我们重新思考如何监测和治疗这些疾病。虽然科学进步提供了显著的机会，但仍存在重要限制。研究主要集中在欧洲和北美人群，限制了研究结果的广泛应用。尽管拥有先进的诊断工具，但由于高昂的成本和有限的获取途径，将其付诸实践仍然困难，个性化治疗仍需在全球更多样的人群中进行测试。通过低成本诊断工具和远程医疗扩大可及性是向精准医疗迈出的实际步骤，尤其是在呼吸系统过敏疾病负担重但理解不足的地区。

这些发展为将疾病机制直接与治疗选择相匹配提供了可能，带来了更有效和更具针对性的疗法的希望。未来的挑战是将这些不断增长的知识整合成科学基础坚实且在世界各地不同医疗系统中可应用的策略。