《Frontiers in Immunology》：Hepatitis B vaccination in Chinese infants (2002-2006, Guangdong): long-term effectiveness in adulthood and biological features of HBV infection
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背景：乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）感染是中国严重的健康问题。国家免疫规划（National Immunization Program, NIP）实施婴儿普遍乙型肝炎疫苗接种已超过二十年。2002年后出生的成年献血者中，HBV的血
背景：乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）感染是中国严重的健康问题。国家免疫规划（National Immunization Program, NIP）实施婴儿普遍乙型肝炎疫苗接种已超过二十年。2002年后出生的成年献血者中，HBV的血清学特征及感染原因仍未明确。
方法：对2002年至2006年出生于广东的合格献血者进行乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）和乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）筛查。对HBsAg阳性献血样本进行多种检测，包括HBV血清学标志物、定量PCR（qPCR）和巢式PCR，以进一步分析HBV DNA的分子特征。通过与献血者HBV参考序列对比，识别出显著突变。
结果：本研究纳入了5,487名具有完整anti-HBs和anti-HBc检测结果的献血者。总体而言，男性中anti-HBs阳性率为47.73%，女性为46.16%；anti-HBc阳性率男性为10.58%，女性为12.79%。在2002年至2006年出生的献血者中，anti-HBs阳性率随出生年份推移而逐步下降，从54.55%降至40.23%，而anti-HBc阳性率相对稳定在11%左右。珠江三角洲地区的anti-HBs阳性率（56.54%）及其水平显著高于广东东部、西部和北部地区（P<0.001）。定量分析显示，anti-HBc阳性队列的anti-HBs水平显著高于anti-HBc阴性组。此外，对72份HBsAg阳性样本的全基因组序列分型显示，75%（54/72）为基因型B，25%（18/72）为基因型C。检测到9个HBV相关点突变，包括4个先前报道的变异和5个新替换。同时，在基因型B/C中观察到6个插入/缺失。所有这些突变均定位在PreS1、Core、X和S基因的关键功能区域内。
结论：在国家免疫规划下出生时接种疫苗的年轻成年人中，仅有47.13%在检测时仍保有保护性抗体，表明该年龄组对HBV感染易感。这种抗体下降因此增加了突破性感染的风险，有必要在广东年轻成年人中开展加强疫苗接种。
论文主体解读
一、研究背景与问题
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的重大公共卫生问题，可导致急性与慢性感染，显著增加肝硬化和肝癌风险。中国是全球HBV感染负担最重的国家之一，约有1.2亿携带者。自2002年起，中国将乙型肝炎疫苗正式纳入国家免疫规划（NIP），为所有婴儿提供免费的三剂次疫苗接种，首剂在出生后24小时内完成。尽管疫苗接种显著降低了人群HBsAg阳性率，但对于在婴儿期完成全程接种的个体，其进入成年后（特别是大学阶段）的免疫持久性、抗体衰减动态以及突破性感染的风险，目前仍不明确。此外，已接种疫苗的年轻成年献血者中，HBV的血清学特征、病毒基因型分布以及可能存在的免疫逃逸突变，均是影响血液安全和公共卫生策略的关键未知问题。因此，针对2002年至2006年出生、在婴儿期已完成乙肝疫苗接种的广东地区年轻成年献血者群体，开展其HBV免疫状态和病毒生物学特征的深入研究，对于评估疫苗长期效果、优化免疫策略、保障血液安全具有紧迫的科学意义。
二、研究方法概述
本研究为一项横断面研究，样本来源于2020年1月至2025年9月期间广州血液中心的献血者。研究对象主要为2002年至2006年出生于广东、并已完成乙肝疫苗全程接种的年轻合格献血者。研究队列包括5,487名HBsAg和核酸测试（NAT）阴性的合格献血者，以及171份可获得的HBsAg阳性献血者样本。所有参与者均知情同意。研究采用电化学发光免疫法（ECLIA）检测HBV血清学标志物（HBsAg、anti-HBs、anti-HBc、HBeAg、anti-HBe）。对HBsAg阳性样本，进一步通过定量PCR（qPCR）和巢式PCR进行HBV DNA定量、扩增与全长基因组测序。利用生物信息学软件进行序列比对、系统发育树构建以及突变分析。统计学分析采用SPSS、SAS和GraphPad Prism软件完成。
三、研究结果
1. 合格献血者的一般特征
在5,487名合格献血者中，总体anti-HBs阳性率为47.13%，anti-HBc阳性率为11.42%。从2002年至2006年，anti-HBs阳性率随出生年份推移呈现显著下降趋势（54.55% → 40.23%），而anti-HBc阳性率则相对稳定在11%左右。女性献血者的anti-HBc阳性率显著高于男性。珠江三角洲地区献血者的anti-HBs阳性率（56.54%）及其抗体水平均显著高于广东省东部、西部和北部地区。
2. 献血者中抗-HBs水平的特征
根据anti-HBc状态将样本分为两组。在anti-HBc阳性组中，有31.74%的个体anti-HBs处于高水平（≥100 IU/L），而anti-HBc阴性组中该比例仅为24.42%。anti-HBc阳性组的anti-HBs水平中位数显著高于anti-HBc阴性组。此外，2002年和2003年出生献血者的anti-HBs水平显著高于2004年至2006年出生者。珠江三角洲地区献血者的anti-HBs水平也显著高于其他地区。在全部合格献血者中，血清学模式分布为：单一anti-HBs阳性（疫苗免疫）占40.22%，单一anti-HBc阳性占4.52%，双阳性（既往感染恢复期）占6.91%，双阴性（易感）占48.35%。
3. HBsAg阳性样本的分类与特征
研究期间共筛查了1,697,635名献血者，其中10,642名HBsAg阳性。最终分析了171份2002-2006年出生的HBsAg阳性样本，其病毒载量中位数为69.1 IU/mL，所有个体均报告在婴儿期接种过乙肝疫苗。
4. HBV基因分型与显著突变的鉴定
从72份样本中成功获得HBV全长基因组序列。系统发育分析显示，75%（54/72）为基因型B，25%（18/72）为基因型C。研究人员共鉴定出9个与免疫突破相关的HBV点突变，其中4个为已知报道的变异（L21S、T126A、G145R位于基因型B的S基因；I126T位于基因型C的S基因），其余5个为在基因型B中新发现的突变（Core基因的G63V，X基因的A40T和V44I，以及Pol基因的G294R和N594H）。这些突变均位于病毒的关键功能区域。此外，研究还发现了6个插入/缺失事件，分布于PreS1、Core、X和S基因，其中一些位于重要的T/B细胞表位或主要亲水区（MHR），可能影响抗原抗体识别。
四、讨论与结论总结
本研究首次系统揭示了在婴儿期接种乙肝疫苗的广东年轻成年献血者群体的HBV血清流行病学特征和病毒分子特征。核心发现是，仅约47%的个体在成年早期仍保有保护性抗体（anti-HBs ≥ 10 IU/L），且抗体阳性率随出生年份推移而下降，表明疫苗诱导的免疫保护随时间衰减，该人群对HBV易感性增加。珠江三角洲地区较高的抗体水平可能与该地区更发达的医疗和经济条件相关。anti-HBc阳性率（11.42%）虽低于疫苗接种规划初期，但仍提示该群体存在HBV暴露风险，其中单一anti-HBc阳性模式可能提示既往感染后抗体衰减或隐匿性HBV感染（OBI），对血液安全构成潜在风险。
病毒学分析揭示了HBV的遗传多样性。基因型B是当前流行优势株。鉴定的突变，特别是位于S基因MHR区的G145R、T126A等，是已知的“疫苗逃逸突变”，可能影响病毒中和及诊断试剂检测。新发现的突变和插入/缺失事件，其功能意义需进一步研究，但它们提示病毒在免疫压力下可能具备一定的适应性进化潜能。
综上所述，本研究结论表明：在国家免疫规划下出生时接种疫苗的年轻成年人中，仅有47.13%在检测时仍保有保护性抗体，表明该年龄组对HBV感染易感。这种下降因此增加了突破性感染的风险，有必要在广东年轻成年人中开展加强疫苗接种。
论文发表于《Frontiers in Immunology》。 该研究为评估乙肝疫苗在成年期的长期保护效果提供了关键数据，强调了在年轻成年人群中监测抗体水平、考虑加强免疫以及采用高灵敏度核酸检测（NAT）以确保血液安全的重要性，对完善公共卫生免疫策略具有重要参考价值。
