EASIX评分可以预测新诊断的急性髓系白血病患者早期出现的致命并发症

《Annals of Hematology》：EASIX score is predictive of early fatal complications in newly diagnosed acute myeloid leukemia

　　摘要
急性髓系白血病（AML）的早期死亡率仍然是一个临床挑战，但目前缺乏可靠且简单的预测因子。本研究评估了内皮激活和应激指数（EASIX）的预后价值，该指数通过乳酸脱氢酶（LDH）、肌酐和血小板计算得出，用于预测新诊断（ND）AML患者的早期致命并发症。我们进行了一项回顾性单中心队列研究，纳入了158名接受强化诱导化疗的ND AML成人患者。EASIX评分在诊断时（第1天）进行计算。共同主要终点为入住重症监护室（ICU）和3个月内因任何原因死亡。EASIX的中位log2值为2.10。高风险患者（上四分位数，阈值3.53）的3个月死亡率（32.5% vs 5.1%，p < 0.001）和ICU入住率（50% vs 19.6%，p < 0.001）显著较高。在多变量分析中，高EASIX是3个月死亡率（OR 6.60；95% CI 1.93–22.50）和ICU入住率（OR 4.05；95% CI 1.63–10.05）的独立预测因子。EASIX评分是一种简单的工具，可以预测ND AML患者的早期不良结局。

引言
尽管治疗策略和患者护理不断进步，急性髓系白血病（AML）仍是一种高风险的血液系统恶性肿瘤，与较高的死亡率相关，包括诊断后的早期死亡。实际上，28天死亡率传统上估计约为10%[1]。然而，最新文献指出，早期死亡率受到研究设计[2,3]和社会人口统计学差异的强烈影响，例如在低收入至中等收入国家，早期死亡率显著增加[4,5]。此外，这些患者因器官功能障碍而需要入住ICU的风险也较高，估计1年入住率为22.5%[6]，随后院内死亡率为31.0%[6]。许多研究广泛探讨了AML早期死亡的风险因素，从而开发出几种经过验证的多参数预测模型[2,7,8]。尽管有这些全面的预后工具，但仍需要简单、动态且普遍可用的标志物，以便在患者入院时立即评估其是否面临严重的临床恶化风险。内皮激活和应激指数（EASIX）评分作为一种有前景的风险评估工具，在血液系统恶性肿瘤背景下显示出潜力[9]。作为内皮功能障碍的替代标志物，它在预测异基因造血干细胞移植后的各种结局和并发症（包括败血症[11]、血栓性血小板减少性紫癜[12]和死亡[10]）方面表现出特别实用性。EASIX使用三种易于获得的实验室参数计算——肌酐、乳酸脱氢酶（LDH）和血小板计数——并在患者入院时进行计算（LDH [U/L] × 肌酐 [mg/dL] / 血小板计数 [10?/L][3]。虽然最初是基于内皮病理学概念提出的，但EASIX评分的组成部分在AML患者中经常发生变化，可能反映了高白血病负担、器官浸润、基线肾功能损害、肿瘤溶解综合征或严重骨髓衰竭等多种因素的复杂组合。因此，EASIX不仅仅是一个严格的内皮功能障碍标志物，而是一个高度实用的综合指标，反映了患者的整体基线应激状态。

材料与方法
我们在法国克莱蒙费朗大学医院进行了一项回顾性观察性研究。该研究方案获得了当地伦理委员会（IRB 025-CF463）的批准。筛选了2016年6月至2023年6月期间因ND AML入院的所有成人患者。排除标准包括采用姑息性治疗和低强度治疗的患者。如果患者接受了住院强化诱导化疗（蒽环类药物加阿糖胞苷7+3方案），则被纳入研究。标准机构支持性护理包括输血、抗感染预防和基于方案的抗菌治疗。只有在形态学确认细胞学缓解后（通常在我们的中心在第15至28天之间），才会给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。ICU入住没有标准化方案，也没有基于生物标志物（如白细胞增多症）的系统性入住。临床恶化（定义为休克或急性窘迫）需要入住ICU。

所有患者在治疗第1天使用以下公式计算EASIX：LDH [U/L] × 肌酐 [mg/dL] / 血小板计数 [10?/L]。我们还收集了基线人口统计学数据、C反应蛋白（CRP）、东部合作肿瘤组（ECOG）性能状态以及根据2017年ELN分类的遗传风险[13]。遗传风险通过常规细胞遗传学和针对FLT3、NPM1和CEBPA的靶向PCR进行评估，下一代测序（NGS）并未普遍可用。为了保持足够的统计功效，将ELN风险分为有利（vs 不利[中间/不利]）。主要结果是诊断后3个月内入住ICU和因任何原因死亡的共同主要终点。选择3个月作为时间节点，是为了全面捕捉强化诱导治疗的严重、晚期致命毒性（如长期再生障碍、侵袭性真菌感染）。

我们使用log2转换后的EASIX值进行统计分析。使用Kaplan-Meier方法评估共同主要终点的累积发生率。使用log-rank检验比较不同log2EASIX值组之间的结局。我们进行了单变量和多变量分析，调整了潜在的混杂因素，包括年龄、性别、C反应蛋白（CRP）、ECOG性能状态评分和2017年ELN遗传风险分层[13]。通过为每个终点构建接收者操作特征（ROC）曲线来评估log2EASIX评分的预测性能。

结果
2016年6月至2023年6月期间，共筛选出308名患者。150名患者符合排除标准：姑息性治疗（n = 48）和低强度治疗（n = 102）。最终，有158名接受强化诱导化疗的ND AML成人患者被纳入研究。根据2017年ELN遗传风险分层[13]，55名（35%）患者具有有利风险，52名（33%）具有中间风险，51名（32%）具有不利风险。中位年龄为58岁，性别分布均匀（49.37%为男性）。EASIX的中位log2值为2.10（IQR 1.63–3.53）。我们使用log2-EASIX的上四分位数（阈值≥3.53）定义高风险组。总体而言，158名患者中有44名（27.85%）需要入住ICU，19名（12.03%）在3个月内死亡。在死亡的患者中，17名（89.5%）在ICU死亡，2名（10.5%）在血液科死亡。低风险组的3个月死亡率为5.1%，而高风险组为32.5%（图1）。同样，3个月ICU入住率分别为20.3%和50%（图1）。重要的是，大多数事件（死亡或ICU入住）发生在患者病程的早期，高log2EASIX组的30天死亡率为17.5%，而低log2EASIX组为3.4%，30天ICU入住率为42.5% vs 13.6%（表1）。

在调整了临床相关混杂因素（包括年龄、性别、CRP、ECOG性能状态和2017年ELN风险分层[13]）的多变量逻辑回归中，高EASIX是3个月死亡率（比值比6.60；95% CI 1.93–22.50；p = 0.003）（图2A）和3个月ICU入住率（比值比4.05；95% CI 1.63–10.05；p = 0.003）（图2B）的独立且强有力的预测因子。ROC曲线的AUC值分别为0.75（95% CI 0.63–0.86）和0.64（95% CI 0.56–0.72）（见补充图）。

图1
急性髓系白血病诊断后3个月内的结局发生率Kaplan-Meier估计。A. 3个月内的总生存率（定义为任何原因的死亡）B. 3个月内的ICU免入住率

表1
根据log2EASIX评分的基线特征和临床结局

图2
与3个月死亡率相关的风险因素的多变量逻辑回归分析。B. 3个月ICU入住的多变量逻辑回归分析

讨论
本研究确定EASIX是AML早期致命并发症的一个强大且易于获得的“警示标志”。与预测长期生存和复发风险的ELN分类[13]不同，EASIX似乎能够捕捉患者的生理储备。及早识别这种脆弱性至关重要，因为这些患者可能从新兴的、较低强度的治疗策略（例如venetoclax联合低甲基化剂）中受益，而不是标准诱导治疗。高EASIX状态与死亡之间的强相关性（比值比6.60）表明，AML的早期死亡是由生理上脆弱的患者驱动的，这些患者在年龄或ECOG标准上理论上适合接受强化化疗。此外，这里观察到的预测性能（AUC 0.75）与更复杂的验证模型（如Sorror等人的模型[8]（AUC 0.69至0.76）相当，但具有极高的简单性。

EASIX的实际价值在于其简单性，因为它不需要特殊检测，可以作为普遍可用的治疗前虚弱指标。高评分应提示迅速的临床警惕。虽然我们的研究不是干预性研究，但对于高EASIX患者，潜在的策略可能包括在诱导治疗期间进行更密切的监测、预防肿瘤溶解综合征的措施，或更早地与重症监护医生确定护理目标。

本研究存在几个局限性。首先，它受到单中心回顾性设计的限制。其次，缺乏普遍的NGS检测限制了我们的遗传分层深度。第三，我们的数据库缺乏关于某些靶向治疗（如FLT3抑制剂或gemtuzumab）的使用以及耐药性和复发的数据，因此无法进行竞争风险分析。最后，EASIX参数是多因素的，难以确定驱动评分预测价值的确切病理生理机制。因此，需要在多中心队列中进行外部验证。

结论
总之，我们的研究结果表明，在ND AML中，EASIX评分独立于标准遗传风险分层，可以预测早期死亡和ICU入住。将这一标志物纳入基线评估可以通过识别最脆弱的患者来提高诱导治疗的安全性。