抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法与CD20xCD3双特异性抗体作为滤泡性淋巴瘤的三线或后续治疗手段的比较：一项荟萃分析

《Annals of Hematology》：Anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy vs. CD20xCD3 bispecific antibody as third- or later-line treatment in follicular lymphoma: a meta-analysis

　　摘要
抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和CD20xCD3双特异性抗体（BsAbs）均被推荐作为滤泡性淋巴瘤（FL）的三线及后续治疗的首选方案。本研究旨在比较CAR-T和BsAbs在复发或难治性（R/R）FL的三线或更晚期治疗中的疗效和安全性。我们回顾了截至2025年1月31日来自PubMed、Embase和Cochrane图书馆的临床试验。主要终点是总体响应率（ORR）。次要终点包括完全响应率（CRR）、12个月无进展生存期（PFS）以及3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和感染等不良事件。共有8项研究纳入了荟萃分析，这些研究共包含了725名经过至少2线系统性治疗的1-3a级FL患者。CAR-T的总体ORR为0.93（95% CI，0.84–0.97），BsAbs的ORR为0.81（95% CI，0.77–0.85）（P = 0.02）。在安全性方面，两组在3级或更高级别的CRS、神经毒性和感染方面没有显著差异。与CD20xCD3 BsAbs相比，抗CD19 CAR-T细胞疗法在R/R FL的三线或更晚期治疗中表现出更高的ORR，并且毒性相当。注册号：PROSPERO 2025 CRD420251005804。

引言
滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型[1]。尽管基于抗CD20单克隆抗体的化疗免疫疗法能带来更好的响应和生存率，但晚期疾病仍然无法治愈，大多数患者在初次缓解后最终会复发或对治疗产生耐药性，每次复发或耐药都会导致响应率、缓解持续时间和生存率逐渐恶化[2,3,4]。大约20-25%的患者在初次化疗免疫治疗后24个月内会复发或进展（POD 24），其预后较差[5]。目前尚无针对复发或难治性（R/R）FL患者的标准化治疗策略。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已批准利妥昔单抗、奥布努珠单抗联合苯达莫司随后单独使用奥布努珠单抗、来那度胺联合利妥昔单抗、莫苏努珠单抗、axicabtagene ciloleucel、lisocabtagene maraleucel、tisagenlecleucel和epcoritamab用于成人R/R FL患者的治疗。此外，EMA还批准了idelalisib、duvelisib和odronextamab用于R/R FL，而idelalisib和duvelisib已被撤回，odronextamab正在FDA评估中。二线治疗之后的治疗选择有限，面临的挑战包括累积毒性、疗效下降和抗原逃逸机制。包括CD19导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和CD20xCD3双特异性抗体（BsAbs）在内的T细胞激活疗法作为R/R FL的革命性免疫疗法出现，它们具有不同的作用机制和临床特征，值得进行比较评估。基于ELARA和TRANSCEND FL试验的结果，两种CD19导向的CAR-T细胞产品tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel获得了EMA和FDA的批准，用于经过两线或更多线系统性治疗的R/R FL患者[6, 7]。另一种CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel在经过三线或更多线治疗后获得了EMA的批准，在经过两线治疗后获得了FDA的批准[8]。三种CD20xCD3 T细胞激活双特异性抗体（包括mosunetuzumab、epcoritamab和odronextamab）因具有高响应率和可管理的安全性而被EMA批准用于至少接受过两次系统性治疗的成人R/R FL患者[9,10,11]。莫苏努珠单抗和epcoritamab已获得FDA的相同适应症批准，而odronextamab尚未获得FDA批准。目前尚无随机对照试验比较这两种T细胞激活疗法的有效性和安全性。一项比较CAR-T和BsAbs在R/R弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的疗效和安全性的荟萃分析显示，CAR-T的完全响应率更高，但3级或更高级别的细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率更高[12]。由于FL特异性数据有限，需要相关证据来指导临床实践。通过汇总现有关于R/R FL中CD19 CAR-T和CD20xCD3 BsAbs的研究，我们进行了这项荟萃分析，以评估它们的疗效和安全性，并为R/R FL的三线或更晚期治疗提供临床决策依据。

材料与方法
系统文献回顾和荟萃分析遵循《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》方法进行。本研究已注册在国际系统评价注册库（PROSPERO）中。文献检索在PubMed、Embase和Cochrane图书馆进行，限制为英文文献，时间截止至2025年1月31日。使用了医学主题词（MeSH）和自由文本词。关键词包括：“淋巴瘤，非霍奇金”、“淋巴瘤，B细胞”、“淋巴瘤，滤泡性”、“复发”、“难治性”、“复发”、“既往治疗”、“三线”、“免疫疗法，过继性”、“嵌合抗原受体”、“CAR-T”、“CART-19”、“双特异性抗体”及相关衍生词。此外，还对手册中包含的研究的参考文献进行了手动搜索，以补充可能遗漏的相关试验。所有搜索由两名独立研究人员执行，随后由第三名研究人员进行验证。

纳入和排除标准
本荟萃分析包括评估CD19 CAR-T细胞疗法或CD20xCD3双特异性抗体作为成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者三线或更晚期治疗疗效和安全性的研究，包括前瞻性随机对照临床试验或单臂研究。也纳入了确定推荐II期剂量并评估疗效的I期试验。排除标准如下：（1）重复发表的文献；（2）非原创性文献，如综述、病例报告或评论；（3）缺乏定量综合所需关键数据的文献。对于同一研究的多个发表物，仅保留随访时间最长或数据最完整的文献。

数据提取和质量评估
两名研究人员独立筛选文献。首先通过标题和摘要进行初步筛选，排除明显不相关的文献。然后评估全文以确定最终纳入标准。以下数据由两名研究人员独立提取：（1）基本信息，包括第一作者、发表年份、研究地区、研究设计、研究人群的人口统计学和临床特征；（2）干预措施，包括CAR-T细胞疗法或双特异性抗体的类型、剂量、给药途径和治疗周期；（3）结果，包括总体响应率、完全响应率、部分响应率、缓解持续时间、无进展生存期、总体生存期以及3级或更高级别不良事件的发生率，包括细胞因子释放综合征、神经系统事件和感染；（4）随访期。如有差异，由两名研究人员讨论或由第三名研究人员仲裁。

偏倚风险评估
使用Cochrane偏倚风险评估工具评估随机对照试验（RCT）的质量，重点关注六个偏倚领域，包括随机序列生成、分配隐藏、研究人员和参与者盲法、结果评估盲法、结果数据不完整、选择性报告和其他偏倚。对于非随机对照试验和单臂研究，应用Newcastle-Ottawa量表（NOS）进行质量评估，评分涵盖三个方面：研究参与者选择（最高4分）、可比性（最高2分）和结果评估（最高3分）。总分≥7分表示高质量研究。质量评估由两名研究人员独立进行，如有差异由第三名研究人员讨论或仲裁。

数据合成与分析
主要终点是总体响应率（ORR），次要终点包括完全响应率（CRR）、12个月无进展生存期（PFS）以及3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统事件和感染等不良事件。本研究是对主要和次要结果的比例进行单臂荟萃分析。研究特定的比例经过logit转换以稳定方差。使用随机效应模型估计合并比例，权重由逆方差方法分配。通过受限最大似然（REML）计算研究间方差τ2。使用I2和τ2统计量量化异质性。应用Q检验比较两种治疗方式。应用Hartung–Knapp调整得出95%置信区间。双侧P值≤0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用R studio软件版本4.4.2进行。

结果
根据搜索策略，共筛选出3061条记录，其中191条符合纳入标准（图1）。最终纳入了8项研究，共包含725名患者，其中3项研究关于CAR-T细胞疗法，5项研究关于双特异性抗体。纳入研究的基线特征总结在表1中。所有研究均为单臂、多中心临床试验，纳入了接受过两次或更多次治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成人患者，其中6项为II期，2项为I期。三项CAR-T细胞疗法研究分别研究了lisocabtagene maraleucel、tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel，五项双特异性抗体研究分别研究了epcoritamab（1项）、mosunetuzumab（2项）和odronextamab（2项）。

图1
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。

表1 包含研究的基线特征

表2 包含研究的Newcastle-Ottawa量表质量评估

由于所有纳入的研究均为单臂研究，因此应用Newcastle-Ottawa量表（NOS）进行质量评估，重点关注研究参与者选择、可比性和结果评估。大多数研究具有明确的纳入和排除标准，提供了详细的随访程序和结果评估方法，因此被认为质量较高。详细的评分结果见表2。

合并分析
总体ORR的合并比例为0.87（95% CI，0.80–0.91）。两组之间存在统计学显著差异（P = 0.02），CAR-T细胞疗法的ORR为0.93（95% CI，0.84–0.97），双特异性抗体的ORR为0.81（95% CI，0.77–0.85）（图2）。总体CRR的合并比例为0.74（95% CI，0.64–0.82）。CAR-T的CRR显著高于双特异性抗体（0.83，95% CI，0.62–0.94 vs 0.67，95% CI，0.60–0.73）（P = 0.13）（图3）。总体12个月PFS的合并比例为0.71（95% CI，0.62–0.79）。CAR-T的12个月PFS优于双特异性抗体（0.77，95% 0.67–0.84 vs 0.63，95% CI 0.54–0.70）（P = 0.03）（图4）。

图2
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图3
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图4
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图5
合并的12个月无进展生存率按治疗组划分

不良事件
合并分析显示，CAR-T组的3级或更高级别CRS发生率为0.02（95% CI，0.00–0.09），双特异性抗体组为0.03（95% CI，0.02–0.06），两者之间没有差异（P = 0.60）。CAR-T组报告的3级或以上神经系统毒性的发生率与非显著升高（0.05，95%置信区间，0.01–0.18）相比双特异性抗体组（0.03，95%置信区间0.01–0.12）（图6），而双特异性抗体组在3级或以上感染的发生率上显著更高（0.18，95%置信区间0.04–0.52）（图7）相比CAR-T组（0.08，95%置信区间0.03–0.17）（图7）。图5：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：按治疗组汇总的3级或以上细胞因子释放综合征发生率。图6：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：按治疗组汇总的3级或以上神经系统毒性发生率。图7：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：按治疗组汇总的3级或以上感染发生率。

讨论：这项荟萃分析表明，与双特异性抗体作为第三线或后续治疗相比，CAR-T细胞疗法在总体反应率、12个月无进展生存期（PFS）方面表现出显著更高的疗效，并且完全缓解率（CRR）也有所提高，这与先前的研究结果一致。一项关于lisocabtagene maraleucel和mosunetuzumab作为第三线或后续复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R follicular lymphoma）治疗的疗效和安全性进行的不受锚定匹配调整的间接比较显示，CAR-T与双特异性抗体相比，具有更高的客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）以及更长的缓解期和PFS [16]。另一项评估CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗R/R弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）疗效和安全性的荟萃分析也显示，CAR-T的CRR和1年PFS均优于双特异性抗体 [12]。CAR-T细胞疗法的优越疗效可归因于其强大的、持久的抗肿瘤活性，这些活性通过体外工程改造增强了肿瘤杀伤能力和增殖潜力，并在体内持续存在以长期控制疾病。此外，CAR-T细胞利用多种效应机制，包括直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡以及激活内源性抗肿瘤免疫 [17, 18]。相比之下，虽然双特异性抗体能够同时结合肿瘤细胞和T细胞以介导协同杀伤作用，但它们在药代动力学持久性和克隆扩增能力方面存在局限性 [19]。

两种治疗方式的主要毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统事件和感染，这些毒性的表现都是可管理的。本研究显示，严重CRS的发生率在两组之间相当，CRS仍然是CAR-T干预中最常见的急性不良事件，主要由大量细胞因子释放引起，包括白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）、IL-2、IL-2受体-α、IL-8和IL-10 [20]。双特异性抗体的治疗也会因T细胞激活和脱颗粒作用以及产生促炎细胞因子（如IL-2、IL-6、IFN-γ和TNF-α）而导致CRS [21]。使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）已被证明可以有效治疗CRS相关的毒性 [20]。

神经系统毒性是CAR-T细胞疗法中一个特别值得关注的不良事件，尽管其发病机制尚未完全明了。可能的机制包括血脑屏障的破坏和通透性增加，这允许细胞因子和免疫细胞（包括CAR-T细胞）渗透到中枢神经系统 [22]。我们的研究发现，双特异性抗体组的3级或以上神经系统事件发生率略低于CAR-T组。先前的研究报告称，CD20xCD3双特异性抗体引起的神经系统事件发生频率较低且程度较轻，中位发生率为0%至12% [23]。早期识别和及时干预对于神经系统毒性至关重要。

感染在细胞免疫疗法中较为常见，主要是由于治疗相关的免疫抑制和细胞因子风暴引起的组织损伤。我们的结果显示，双特异性抗体组的3级或以上感染发生率为0.18，高于CAR-T组。ELM-2研究中的odronextamab报告的3级或以上感染发生率为42.2%，而mosunetuzumab的研究显示严重感染较少，这可能是因为治疗时间的不同，mosunetuzumab的治疗周期固定为最多17个21天的周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性 [11, 13, 14]。类似地，一项评估CD20定向双特异性抗体在B细胞淋巴瘤患者中感染风险的荟萃分析显示，20%的患者经历了3级或以上感染，其中odronextamab的试验中报告的感染发生率最高 [24]。双特异性抗体治疗中显著的感染可能与多种因素有关。复发性或难治性患者已经接受了多线治疗，这增加了他们的感染风险。此外，双特异性抗体的反复给药可能导致T细胞耗竭，从而削弱细胞介导的免疫 [25]。此外，抗CD20双特异性抗体对B细胞功能的损害会导致低丙种球蛋白血症，进而削弱体液免疫。

这项荟萃分析的一个局限性是部分纳入的研究随访时间较短，因此需要进一步验证长期疗效和安全性。其他局限性包括汇总了来自不同来源的未调整数据，以及由于缺乏临床试验导致的研究数量相对有限，这些都需要在得出明确结论之前进行进一步调查。

结论：本研究显示，抗CD19 CAR-T细胞疗法作为复发或难治性滤泡性淋巴瘤的第三线或后续治疗，其客观缓解率（ORR）高于CD20xCD3双特异性抗体，两组的毒性相当。应当注意的是，在缺乏直接随机比较的情况下，这种间接比较存在局限性。需要进一步的前瞻性、随机对照试验来验证这些结果。

注册：本研究已注册在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）中，注册号为CRD420251005804。