异基因移植与自体移植在多发性骨髓瘤治疗中的对比：一项大型单中心队列研究显示，异基因移植可降低复发率，但会增加非复发相关死亡率

《Annals of Hematology》：Allogeneic versus autologous transplantation in multiple myeloma: reduced relapse at the cost of higher non-relapse mortality in a large single-center cohort

　　**摘要**

**背景**
异基因造血干细胞移植（allo-SCT）在多发性骨髓瘤（MM）中的最佳作用仍不确定，尤其是在现代诱导方案和新兴的免疫疗法背景下。我们比较了大型单中心队列中allo-SCT与自体造血干细胞移植（ASCT）的长期结果。

**方法**
在这项单中心回顾性研究中，1992年至2022年间共有1,342名MM患者接受了移植治疗（1,226例ASCT；116例allo-SCT），两组患者在年龄和移植资格方面存在固有差异。中位随访时间为101个月。评估指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、复发率和非复发死亡率（NRM）。

**结果**
十年总生存期（OS）在ASCT组和allo-SCT组之间相当（59.2% vs 64.0%；p = 0.38）。然而，allo-SCT提供了更优的无进展生存期（PFS）（50.6% vs 26.0%；p = 0.002），这主要归因于显著较低的复发率（32.5% vs 68.7%；p < 0.001）。但allo-SCT组较高的非复发死亡率（23.4% vs 12.9%；p < 0.001）抵消了这一优势。基线实验室指标，包括升高的乳酸脱氢酶（LDH）和低白蛋白血症，分别与复发和非复发死亡率相关。

**结论**
allo-SCT能够提供持久的疾病控制，但受到治疗相关毒性的限制。ASCT仍然是标准治疗手段，而allo-SCT应仅用于选定的高风险患者。

**引言**
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，在血液学治疗中仍是一个重大挑战[1]。作为第二常见的血液系统癌症，MM约占全球癌症诊断总数的1.8%，导致大量发病率和死亡率，每年新增病例超过155,000例，死亡人数达100,000例[2,3,4]。尽管新药物的引入显著改善了治疗效果，但该疾病仍大多被认为是无法治愈的，当代标准风险群体的中位生存期通常在7至10年之间[5]。因此，迫切需要继续优化治疗策略，特别是以实现持久的长期控制。

几十年来，高剂量化疗后进行自体造血干细胞移植（ASCT）一直是适合新诊断MM患者的一线治疗方法。ASCT在无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）方面始终显示出显著改善[4]，尤其是在年轻的标准风险患者中[5]，即使在现代诱导治疗时代，它仍然是一种可行且有效的治疗方式[4, 6, 7]。

相比之下，异基因造血干细胞移植（allo-SCT）在MM中的作用更具争议性，并在过去十年中逐渐减少[8,9,10]。这主要是由于其与严重的治疗相关风险相关，包括移植物抗宿主病（GvHD）、感染和较高的非复发死亡率（NRM）。此外，高效的新免疫疗法（如双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法）的快速发展为高风险和复发患者提供了替代选择[11]。因此，allo-SCT现在通常仅用于选定的高风险患者，尽管不同机构和治疗时期的选择标准各不相同，通常是那些无法参加新药物临床试验或在ASCT后早期复发的患者。

尽管存在这些挑战，allo-SCT提供的强效移植物抗骨髓瘤效应为实现长期疾病控制甚至治愈提供了潜在的强大机制，这是单独使用ASCT难以实现的[8]。这就形成了一个复杂的风险-收益权衡：必须仔细权衡allo-SCT带来的更深、更持久的缓解与更高的手术毒性。

鉴于这一持续的争论、缺乏长期随访的实际数据以及不断变化的治疗环境，我们进行了这项大型单中心回顾性研究，以比较实际MM患者队列中allo-SCT与标准ASCT的长期结果，特别关注生存期、复发率和非复发死亡率。

**研究设计与伦理批准**
这项回顾性单中心研究包括了1,342名在1992年10月至2022年10月期间在我们机构接受造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者，随访至2024年10月1日。由于研究时间较长，治疗策略、诱导方案和支持性护理随时间发生了显著变化。由于采用回顾性设计以及使用常规临床护理中收集的匿名临床数据，因此在患者治疗期间不需要机构审查委员会（IRB）或指定伦理委员会的正式前瞻性批准。所有程序均符合机构和国家研究委员会的伦理标准以及《赫尔辛基宣言》的原则。根据机构护理标准，所有患者均获得了移植的书面知情同意。

**治疗方案和移植资格**
所有新诊断的患者都接受了包含蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物（IMiD）和地塞米松的三药联合诱导治疗，共四个周期。自体移植（ASCT）的资格要求患者年龄不超过70岁，达到非常好的部分反应（VGPR），并且器官功能充足，包括左心室射血分数≥40%和ECOG表现状态0–2。这一反应要求反映了早期治疗时期的机构实践，并不代表普遍的标准护理标准。

决定是否进行异基因移植基于机构政策和医生的判断，特别是在2010年至2013年期间，当时更积极地推广allo-SCT。候选人通常是年龄较小（≤55岁）且具有高风险临床特征的患者。根据机构实践，通常不进行串联移植，绝大多数患者只接受一次移植。只有在第一次移植后疾病复发的情况下才会考虑第二次移植。

**移植过程**
ASCT的外周血干细胞通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以16 μg/kg剂量动员，持续五天，不进行化疗预处理。预处理方案包括美法仑200 mg/m2，对于肾功能受损（肌酐清除率<30 mL/min）或年龄超过60岁的患者，剂量降至140 mg/m2。

**allo-SCT的预处理方案**
异基因移植（allo-SCT）的供体干细胞通过G-CSF动员后通过血浆置换术收集并立即输注。预处理方案包括氟达拉滨（30 mg/m2，从移植前第-5天开始每天使用）和美法仑（140 mg/m2，移植前第-1天使用），属于低强度预处理（RIC）方法。

**移植物抗宿主病（GVHD）预防**
GVHD预防按照标准方案使用环孢素和甲氨蝶呤。所有患者都接受了标准的抗菌预防治疗，包括针对单纯疱疹病毒的阿昔洛韦、针对真菌感染的氟康唑以及针对肺孢子虫的复方磺胺甲噁唑[12, 13]。

**维持治疗**
ASCT后的维持治疗在整个研究期间并未统一实施。然而，在最近几年（2015年后），一部分患者接受了基于IMiD的维持治疗，主要是来那度胺，这符合新兴证据和国际指南，显示可以改善无进展生存期和总体生存期[6, 8]。由于文档记录不一致，维持治疗未纳入比较分析中。

**响应和植入监测**
我们应用国际骨髓瘤工作组的标准定义治疗反应，包括完全缓解（CR）和非常好的部分反应（VGPR）。疾病复发或进展也根据这些共识标准进行定义。对于接受allo-SCT的患者，在移植后第30天、第90天、第180天和第365天评估供体嵌合情况。在没有活动性GVHD的情况下，复发患者有资格接受供体淋巴细胞输注。急性GVHD和慢性GVHD的诊断和分级使用已建立的临床标准进行[14, 15]。

**统计分析**
本研究的主要终点是总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括非复发死亡率（NRM）和复发累积发生率。我们使用Mann-Whitney U检验比较ASCT组和allo-SCT组的基线特征（连续变量），使用卡方检验比较分类变量。生存概率使用Kaplan-Meier方法估计，并与对数秩检验进行比较。由于基线变量缺失和治疗时期的异质性，未进行多变量或倾向得分调整分析。由于数据缺失和异质性较大，多变量建模被认为不可靠，因此未进行。

**患者人口统计学和移植特征**
我们的分析包括1,342名多发性骨髓瘤患者，其中1,226名（91.4%）接受了自体移植（ASCT），116名（8.6%）接受了HLA匹配的同胞供体的异基因移植。一小部分患者接受了第二次移植。在ASCT组中，23名患者（1.9%）接受了第二次移植，而在allo-SCT组中为19名患者（16.4%）。总体而言，整个队列中有42名患者（3.1%）接受了第二次移植。这些结果表明，绝大多数患者只接受了一次移植，这与机构实践一致，重复移植仅用于选定的疾病复发病例。

**结论**
allo-SCT能够提供持久的疾病控制，但受到治疗相关毒性的限制。ASCT仍然是标准治疗手段，而allo-SCT应仅用于选定的高风险患者。5年总生存率（OS）在自体干细胞移植（ASCT）接受者为74.7%，异体干细胞移植（allogeneic transplantation，简称allogeneic）接受者为70.6%，到10年时这些比率分别降至59.2%和64.0%（表3）。图1：该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。根据移植类型划分的总生存率（OS）。Kaplan–Meier曲线展示了自体和异体移植后的总生存情况。两种移植方式之间没有观察到显著的生存率差异（p = 0.38）。相比之下，无进展生存期（Progression-Free Survival，简称PFS）在异体移植组中显著更好（p = 0.002，见图2）。这种优势在早期就很明显，并且持续了很长时间。5年时，异体移植组的PFS为60.8%，而自体移植组为42.9%。到10年时，这一优势仍然存在，PFS率分别为50.6%和26.0%（见图2）。图2：该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。根据移植类型划分的无进展生存期（PFS）。Kaplan–Meier分析显示，异体移植组的PFS显著优于自体移植组（p = 0.002）。

复发和治疗相关死亡率：异体移植在疾病控制方面的优势直接体现在复发率上。自体移植后的复发风险显著更高（p < 0.001，见图3），10年时的累积复发率达到68.7%。相反，异体移植组的复发风险明显较低且更稳定，10年时的复发率为32.5%（见图3）。图3：该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。移植后的复发累积发生率。通过累积发生率分析比较两种移植方式的复发率。异体移植的10年复发率明显较低（32.5% vs 68.7%；p < 0.001）。然而，这种复发率的降低被非复发死亡率的显著增加所抵消。正如预期的那样，异体移植组的非复发死亡率（NRM）显著更高（p < 0.001，见图4），主要原因是移植相关并发症。异体移植接受者的5年NRM为20.4%，而自体移植接受者为8.0%，这一差异在10年时仍然存在（23.4% vs 12.9%）。图4：该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。非复发死亡率（NRM）的累积发生率。累积发生率图表显示，异体移植后的治疗相关死亡率更高（10年NRM：23.4% vs 12.9%；p < 0.001）。

移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，简称GVHD）是异体移植的主要并发症，其发生率与预期一致。仅对异体移植后的急性及慢性GVHD的累积发生率进行了评估。90天时，2-4级急性GVHD的累积发生率为24.8%（95%置信区间：15.4%至38.6%）。慢性GVHD的累积发生率随时间增加，移植后1年为25.9%（95%置信区间：18.5%至35.5%），3年为32.2%（95%置信区间：24.1%至42.3%），5年为35.4%（95%置信区间：26.6%至46.0%）。慢性GVHD可能对晚期发病率和生活质量产生负面影响，尽管没有进行正式的生活质量评估。

讨论：这项大型、长期的单中心研究详细比较了自体和异体移植在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，简称MM）中的效果，突显了一个典型的治疗权衡。我们队列中第二次移植的低发生率反映了非串联策略，即仅在复发时才进行重复移植，而不是按计划进行连续治疗。这种方法与临床试验中评估的串联自体-异体策略不同，在解释结果时应予以考虑。我们的数据证实了异体移植与强大的移植物抗骨髓瘤效应相关，这表现为PFS显著改善以及复发累积发生率显著降低。然而，这种更好的疾病控制被显著更高的非复发死亡率所抵消，导致两种策略在长期总生存率上没有明显差异。这些发现支持了复发和非复发死亡率在生物学上的区别：复发主要由疾病相关因素（如增殖活性，通过乳酸脱氢酶水平反映）驱动，而非复发死亡率则更与宿主相关脆弱性有关（如低白蛋白血症所体现）。我们的研究显示，异体移植组的10年复发率显著低于自体移植组（32.5% vs 68.7%），这与随机试验和回顾性研究中的观察结果一致[16, 17]。这些发现反映了该领域的一个历史性挑战：如何在不引发其致命毒性的前提下利用异体免疫系统的治愈潜力。我们的结果与早期随机试验、荟萃分析和基于登记处的研究一致，表明尽管异体移植降低了复发风险，但这种益处常常被非复发死亡率的增加所抵消，从而限制了其对总生存率的影响[16,17,18,19,20]。最近的综述和基于登记处的分析进一步支持这样的观点：异体移植可能在某些患者中提供持久的疾病控制，但其广泛应用仍受到毒性和现代治疗选择竞争的限制[19, 20]。这些发现反映了系统评价和长期随访的结论，即异体移植在标准风险MM患者中并未提供明显的生存优势，但在某些高风险患者中可能中和不良的细胞遗传学特征[21, 22]。值得注意的是，我们异体移植队列中的急性及慢性GVHD发生率（分别为16.5%和31.3%）与国际大型移植登记处的数据相符，其中GVHD仍然是晚期发病率和死亡率的主要因素[18, 22]。尽管我们的NRM率较高，但仍凸显了临床实践中异体移植的持续挑战，即使有改进的支持性和患者选择措施。对于符合移植条件的患者，标准治疗仍然是异体移植，我们的数据和多项大型研究也证实了这一点。当与新型诱导方案结合使用时，异体移植提供了稳健的长期生存率和有利的风险-效益比[8, 17]。当前指南和最近的III期试验支持对新诊断的MM患者进行 upfront ASCT，其作用得到了无进展生存率和总生存率持续改善的支持[8]。因此，过去十年异体移植使用率的下降是可以理解的，这一趋势因新型高效免疫疗法的出现而加速。虽然CAR-T细胞疗法和双特异性抗体能够实现深度缓解，但其长期治愈潜力仍不确定，尤其是在高风险疾病中[11]。在当前的治疗格局中，我们的研究结果表明异体移植的适用范围越来越窄。它可能适用于具有超高风险疾病生物特征的年轻患者或在现代基于ASCT的方案后早期复发的患者，并且最好在临床试验的背景下进行。结合可测量的残留疾病（MRD）评估和精确的风险分层，可以进一步帮助选择合适的移植候选人并优化移植后的策略[8]。未来的研究应侧重于减轻异体移植毒性的方法，可能通过改进的移植物工程、优化的预处理方案或改善的移植后支持性护理来实现。在解释这些结果时，需要考虑我们研究的局限性，包括其回顾性设计、强烈的选择偏倚、缺乏统一的细胞遗传学和MRD评估、以及不同治疗时期的治疗异质性。作为在资源有限环境中进行的大型回顾性分析，我们无法对所有患者进行统一的风险分层，如细胞遗传学分析或FISH检测。此外，在大部分研究期间，常规上无法进行最小残留疾病（MRD）评估。缺乏这些数据使我们无法确定异体移植的益处是否在特定分子亚组中更为明显，例如那些具有高风险遗传特征的患者。尽管如此，我们研究的优势在于其庞大的样本量和异常长的随访时间，这为我们提供了关于这两种移植策略长期结果的可靠现实世界见解。

结论：总之，我们的长期经验揭示了这两种移植方式的不同结果。异体移植具有强大的移植物抗骨髓瘤效应，能够在少数经过仔细挑选的患者中实现持久的疾病控制。然而，对于大多数患者来说，这一优势被该手术固有的风险所抵消。因此，自体移植仍然是标准治疗，它在疗效和安全性之间提供了良好的平衡。未来骨髓瘤治疗可能会涉及更多的个性化治疗，其中选择异体移植的决策将基于最小残留疾病状态、精细的风险分层以及新型免疫策略的精心整合，以最大化生存率同时保持生活质量并最小化长期治疗相关死亡率。表1：患者和供体的基线人口统计学和临床特征。全尺寸表格。表2：按移植类型和临床结果分层的诊断时基线实验室特征。全尺寸表格。表3：多发性骨髓瘤中自体和异体干细胞移植的长期结果比较。全尺寸表格。