针对口腔及颌面区域结外弥漫大B细胞淋巴瘤的特定部位风险分层模型

《Annals of Hematology》：A site-specific risk stratification model for extranodal diffuse large B-cell lymphoma in the oral cavity and maxillofacial region

　　摘要
目的
口腔和颌面区域（OC-MR）的结外弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相对于Waldeyer环（WR）DLBCL较为罕见，其特点是具有高度侵袭性和预后异质性。本研究旨在为OC-MR的结外DLBCL开发一种特殊的危险分层模型，以克服传统国际预后指数（IPI）的局限性，从而提高这一高风险人群的预后预测效果。

方法
我们对2015年1月至2022年3月期间诊断出的76例OC-MR DLBCL患者（43例结外型，33例WR型DLBCL）进行了回顾性分析。生存结果采用Kaplan-Meier方法及对数秩检验进行评估。通过Cox回归和LASSO分析确定预后因素，并通过一致性指数（C-index）对模型进行验证。

结果
与WR-DLBCL相比，结外OC-MR DLBCL患者表现出更显著的多灶性病变（p < 0.001）和更差的临床结局，包括更短的中位总生存期（17个月 vs 26个月，p = 0.0329）、更短的无进展生存期（13个月 vs 25个月，p = 0.0136）以及更低的目标反应率（67.4% vs 84.4%，p = 0.003）。低白蛋白血症（< 37 g/L）、升高的C反应蛋白（> 5.83 mg/L）和高Ki67指数（> 80%）预示着不良预后。这些临床病理生物标志物与IPI结合，开发出了新型的探索性KACIPI模型，该模型显示出比IPI更好的区分能力（C-index 0.768 vs 0.680，p < 0.001），并有效分层了结外OC-MR DLBCL的风险组（p < 0.05）。

结论
结外OC-MR DLBCL具有独特的临床病理特征和较差的生存结局。探索性KACIPI模型通过将肿瘤增殖、炎症标志物和营养状态纳入传统IPI评分中，可能提供更准确的危险预测，从而更精确地识别高风险患者。

引言
口腔和颌面区域（OC-MR）占弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）病例的约12% [1]，其预后异质性显著，5年总生存率范围为45%至83% [2,3,4]。根据Lugano分类，Waldeyer环（WR）属于次级淋巴组织，因此被归类为淋巴结部位。WR-DLBCL占OC-MR DLBCL的大多数（83%）。相比之下，涉及唾液腺、下颌骨、上颌骨、牙龈、口咽壁和颊黏膜的结外OC-MR DLBCL相对罕见（17%）[1]。WR-DLBCL通常预后较好 [5,6,7]，而结外受累通常预示着较差的结局 [6]，具体取决于解剖部位 [5, 8,9,10,11,12]。最新数据显示，唾液腺受累的5年生存率为63.6%，而口腔病变的5年生存率为38.2% [10]。这种预后的多样性强调了在结外OC-MR DLBCL中进行精确危险分层的必要性。

国际预后指数（IPI）结合年龄、东部合作肿瘤学组（ECOG）体能状态、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶（LDH）水平和结外受累情况，仍然是DLBCL的主要预后工具 [13,14,15]。然而，其通用设计未能充分考虑DLBCL亚型的生物学多样性，因为即使IPI评分相同的患者，预后也有显著差异 [16]。特别是在包括中枢神经系统（CNS）、胃肠道和睾丸在内的结外DLBCL中，IPI的预后准确性有限 [17,18,19]。同样，在原发性鼻窦DLBCL中，预后异质性主要由分子亚型（起源细胞）决定，而非IPI因素 [20]。这表明，对于结外淋巴瘤，需要一个精细的预后模型，将分子亚型等关键生物学因素与临床病理因素结合起来。当前的分期系统（如Ann Arbor和Lugano分类）对影响特定解剖部位的结外DLBCL（包括肠道、乳腺、皮肤和腿部）的预后预测作用有限 [16, 21]。IPI主要关注肿瘤负荷和体能状态五个临床参数，但忽略了病理特征、肿瘤微环境特征以及宿主免疫和炎症反应等重要因素。此外，新兴证据表明，不同部位的侵袭性结外DLBCL（包括鼻窦、皮肤、乳腺和CNS）可能具有共同的分子特征（例如，携带MYD88/CD79B突变的ABC/MCD亚型），这可能解释了它们不同的扩散模式 [22]。因此，结外OC-MR DLBCL的生物学异质性和IPI系统的局限性要求开发一个专门针对这一患者群体的优化预后模型。新兴的生物标志物（包括血清炎症标志物、Ki67增殖指数和起源细胞分类）在结外DLBCL中显示出预后潜力 [23,24,25,26,27,28]，但其在结外OC-MR DLBCL中的作用仍需验证。

材料与方法
我们对2015年1月至2022年期间在我们机构治疗的76例OC-MR DLBCL患者进行了回顾性研究。诊断依据2016年WHO造血和淋巴肿瘤分类标准。符合条件的患者需满足以下标准：(1) 组织学确诊为DLBCL；(2) 拥有完整的基线临床数据；(3) 跟踪时间足够长，能够评估终点：患者需随访至死亡、疾病进展/复发，或如果患者在数据截止时仍然存活且无进展，则至少随访12个月；(4) 主要症状出现在OC-MR，且患者接受了标准治疗，包括免疫化疗、局部放疗、靶向治疗和自体造血干细胞移植。队列包括43例结外型病例（涉及唾液腺、牙龈、硬腭、下颌骨/上颌骨）和33例WR型病例（涉及扁桃体、口咽部、鼻咽部、舌根和软腭）。原发性上颌淋巴瘤定义为最初症状和疾病主要位于上颌结构，且无原发性鼻窦起源的证据。根据放射学和临床表现，排除了具有明确鼻窦原发灶并继发上颌扩展的病例。这项回顾性研究获得了上海交通大学医学院第九人民医院机构审查委员会的批准（批准编号SH9H-2023-T193-1），并依据赫尔辛基宣言免除了知情同意的要求。

治疗和反应评估
所有患者均接受了基于R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）的免疫化疗，部分患者还接受了免疫调节剂/BTK抑制剂、放疗或自体造血干细胞移植。治疗反应根据2014年Lugano分类标准（NCCN指南）进行评估，结果分为完全缓解（CR；所有可检测疾病消失）、部分缓解（PR；可测量病变减少≥50%）、稳定疾病（SD；未达到CR/PR标准但无进展）或进展性疾病（PD；病变增加≥50%或出现新的病变部位），客观反应率（ORR）定义为达到CR和PR的患者比例。

研究终点
主要终点是总生存期（OS），定义为从诊断到任何原因导致死亡的时间。次要终点是无进展生存期（PFS），定义为从诊断到首次出现疾病进展、复发或任何原因导致死亡的时间，以及ORR。

生物标志物切点值的确定
连续变量的最佳预后切点通过时间依赖的接收者操作特征（t-ROC）曲线分析确定，时间范围为36个月。该方法适当考虑了删失观测值，并与文稿后应用的验证框架一致。选择使Youden指数（敏感性+特异性-1）最大的切点值作为每个生物标志物的值。

预测模型的构建和确认
使用单变量Cox回归评估候选预后因素对OS的预测相关性。随后，采用最小绝对收缩选择器（LASSO）Cox回归分析预后相关因素。接着，使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验检查这两类之间的整体持续性差异。最终，通过“生存ROC”R包的时间依赖ROC曲线检验来确定风险特征的特异性和敏感性。新风险评分的预测准确性和区分能力通过曲线下面积（AUC）、一致性指数（C-index）和校准图进行验证。

统计分析
分析基于完整数据集进行。所有用于模型开发和验证的变量（包括诊断病理、IPI因素和实验室生物标志物）均无缺失值，这一点通过数据库的预分析审核得到验证。统计分析使用SPSS Statistics 28版（IBM Corp., Armonk, NY, USA）、R软件4.2.1版（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）和GraphPad Prism 8版（GraphPad Software, San Diego, CA, USA）进行。分类变量根据需要使用χ2检验或Fisher精确检验。连续变量以均值±标准差表示。OS使用Kaplan-Meier方法估计，组间比较使用对数秩（Mantel-Cox）检验。Cox回归模型的比例风险假设通过log-minus-log（LML）生存图进行图形验证。双侧p值< 0.05被认为具有统计学意义。

结果
结外OC-MR DLBCL患者的临床特征
结外OC-MR DLBCL队列（n = 43）的中位年龄为63岁（范围：28–79岁；与WR组相比p = 0.264），男性占多数（79.1%；p = 0.075）。临床表现为局部病变的占51.2%（Ann Arbor分期I/II；p = 0.412），而IPI分层显示62.8%（28/43）属于低/低中等风险类别（p = 0.904）。大多数患者（86%，37/43）体能状态良好（ECOG 0；p = 0.148）。结外组主要由生发中心B细胞（GCB）亚型组成（55.8%；p = 0.217 vs WR组），非GCB亚型占剩余部分（44.2%）。比较分析显示，结外DLBCL的多灶性病变频率显著高于WR-DLBCL（p < 0.001）。然而，包括治疗方案在内的其他基线特征（补充表1，p > 0.05）在各组间无统计学差异（表1）。

表1 基线特征

基于这些临床特征，我们观察到结外OC-MR DLBCL的预后明显较差。结外OC-MR DLBCL患者的ORR显著低于WR-DLBCL患者（62.7% vs 85.3%，p = 0.003，图1A）。中位随访时间为26个月时，结外病例的无进展生存期显著较短（中位PFS：13个月 vs 25个月，p = 0.0136，图1B），这与这些患者较差的OS（中位OS：17个月 vs 26个月，p = 0.0329，图1C）一致。这些发现共同表明，结外OC-MR DLBCL的生存期缩短主要是由于内在的治疗抵抗性，而非不同的复发模式，这强调了发现生物标志物以指导这一高风险人群治疗策略的必要性。

图1
结外OC-MR DLBCL和WR-DLBCL队列之间的治疗反应和生存结果比较。(A) ORR分析显示结外OC-MR DLBCL的CR/PR率显著较低（67.4% vs WR-DLBCL的84.4%；p = 0.003）。(B) 结外病例的无进展生存期显著较短（p = 0.0136）。(C) OS分析显示结外OC-MR DLBCL（n = 43，14例死亡）与WR-DLBCL（n = 33，5例死亡；p = 0.0329）的预后显著较差。ORR：客观反应率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PR：部分缓解；PD：进展性疾病

评估IPI在结外OC-MR DLBCL患者中的危险分层作用
鉴于IPI评分系统在DLBCL中的广泛应用，我们在结外OC-MR DLBCL患者中对其进行了评估。比较分析显示，尽管国际 prognostic index (IPI) 分布相似，但结外型 (extranodal) 和 WR-DLBCL 组之间的总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR) 存在显著差异。在结外型队列中，IPI 与 OS 呈现出相关性 (p = 0.011，图 2A)。然而，它在将患者分为四个不同风险类别方面的能力有限 (p = 0.102，图 2B)。这些发现表明，传统的 IPI 评分方法在结外型 OC-MR DLBCL 中可能存在局限性，并提示需要进一步研究其他预后因素。

图 2
该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

按 IPI 分层的结外型 OC-MR DLBCL 患者的治疗反应和生存结果。(A) 不同 IPI 风险组的 ORR 分析。未观察到统计学上的显著差异 (p = 0.185)。(B) Kaplan-Meier 生存曲线比较了达到缓解状态与未达到缓解状态的患者之间的 OS (p = 0.102)。x 轴代表随访时间（以月为单位），y 轴显示生存概率（%）。L 代表低风险；L/M 代表低-中等风险；M/H 代表中等/高风险；H 代表高风险；OR 代表比值比。

为了进一步探索预后决定因素，我们分析了结外型 OC-MR DLBCL 队列中肿瘤涉及的解剖学部位谱。最常见的受累部位包括上颌和下颌区域（48.8%）、唾液腺（腮腺、下颌下腺和舌下腺；18.6%）、牙龈（18.6%）以及其他部位（舌头、咀嚼肌和面部肌肉；7.0%）。在 43 例结外型 OC-MR DLBCL 病例中，有 26 例涉及两个或更多结外部位。受累模式包括多灶性 OC-MR 疾病（n = 7）、向邻近头颈部部位的扩散（n = 7）以及远处转移（n = 12）。在远处转移的患者中，最常受累的部位是腹部器官（14.49%），其次是骨骼（13.04%）、骨髓（11.59%）、生殖器官（7.25%）、心脏/肺（5.80%）和皮肤（5.80%）以及中枢神经系统（2.90%）。尽管结外型 OC-MR DLBCL 中多部位受累的频率较高（≥ 2 个部位），但这一特征与 OS 无显著关联 (p = 0.145)。

确定了两个临床生物标志物作为结外型 OC-MR DLBCL 患者的预后因素。为了分析这些生物标志物对 DLBCL 预后的影响，本研究也在结外型 OC-MR DLBCL 患者中进行了研究。通过全面评估临床预后标志物，我们确定了三个在结外型 OC-MR DLBCL 中具有显著意义的生物标志物。需要注意的是，最佳临界值是通过使用 OS 状态作为分类变量的 ROC 曲线分析得出的，而这些临界值在样本量有限的情况下可能会显示出不稳定性。首先，ROC 曲线分析确定了最佳临界值：白蛋白 (ALB) < 37 g/L (AUC = 0.724, p = 0.018)、β2-微球蛋白 (B2MG) > 2.18 mg/L (AUC = 0.694, p = 0.038) 和 C-反应蛋白 (CRP) > 5.83 mg/L (AUC = 0.742, p = 0.009)（补充图 1A-C）。然后，单变量 Cox 分析确定 ALB < 37 g/L、B2MG > 2.18 mg/L 和 CRP > 5.83 mg/L 是 OS 较差 (所有 p < 0.05) 和 ORR 降低的显著预测因子（表 2）。此外，B2MG > 2.18 mg/L 和 CRP > 5.83 mg/L 也与 PFS 较差显著相关 (两者 p < 0.05)。虽然低白蛋白水平 (< 37 g/L) 也显示出 PFS 较差的趋势，但这种关联未达到统计学显著性 (p = 0.055)。由于 B2MG 的效应估计不精确（置信区间较宽）以及事件数量有限 (n = 14)，因此将其从最终模型中排除。我们优先选择了更稳健且具有临床实用性的生物标志物，确定白蛋白和 CRP 对结外型 OC-MR DLBCL 的风险分层具有临床相关性。

表 2 结外型 OC-MR DLBCL 中临床和病理预后因素的单变量分析

高 Ki67 指数对结外型 OC-MR DLBCL 患者的预后不利。由于 DLBCL 的预后受细胞起源和免疫组化病理特征的影响，我们在结外型 OC-MR DLBCL 患者中进一步探讨了病理特征。通过单变量 Cox 回归分析，我们评估了几个免疫组化标志物（Ki67、Han 分类、双表达淋巴瘤表型和 CD5 表达）。ROC 曲线分析确定 Ki67 > 80% 为显著的预后临界值 (AUC = 0.736, p = 0.013)（补充图 1D）。Ki67 升高 (> 80%) 与 OS 较差 (p = 0.003) 和 PFS 较差 (p = 0.014) 以及 ORR 降低 (p = 0.019) 相关。双表达淋巴瘤 (DEL) 表型显示出 PFS 较差的趋势 (p = 0.057)。与 OS (p = 0.181) 或 ORR (p = 0.215) 无显著关联（表 2）。值得注意的是，我们发现 Ki67 > 80% 与 DEL 状态之间存在显著的正相关（比值比 = 9.429; p = 0.038），这可能反映了潜在的生物学相互作用。相比之下，Han 分类 (GCB 与非 GCB) 或 CD5 表达对任何临床终点均无显著的预后价值（所有 p > 0.05，表 2）。这些发现表明，在结外型 OC-MR DLBCL 中，增殖活性 (Ki67) 和 DEL 表型具有不同的预后作用，同时观察到传统病理标志物在这种解剖亚型中的局限性。

在结外型 OC-MR DLBCL 队列中，各个变量 Ki67 (≥ 80%)、低白蛋白血症 (< 37 g/L) 和升高的 CRP (> 5.83 mg/L) 均与 OS 较差表现出强烈且一致的相关性 (所有 p < 0.01)。在构建模型之前，我们验证了所有候选变量的比例风险假设。如补充图 2 所示，Ki67、白蛋白、CRP 和 IPI 的 LML 生存曲线在不同分层中大致平行，证实了 Cox 回归框架的适用性。基于这些经过验证的预测因子，我们通过将 Ki67 > 80%、白蛋白 < 37 g/L 和 CRP > 5.83 mg/L 结合到传统的 IPI 框架中，开发了探索性的 KACIPI 预后模型。使用多变量 Cox 回归系数，KACIPI 风险评分计算公式为：0.139×IPI + 1.196×Ki67 (如果 > 80%) + 0.898×ALB (如果 < 37 g/L) + 0.378×CRP (如果 > 5.83 mg/L)，其中每个变量编码为存在 (1) 或不存在 (0)。患者根据四分位数分为四个不同的预后组：低风险 (0-0.272)、低-中等风险 (0.273–0.817)、中等-高风险 (0.818–1.558) 和高风险 (> 1.558)。在仅限于结外型 OC-MR DLBCL 队列的探索性分析中，KACIPI 模型相对于传统 IPI 在 ORR 的预测准确性上有所提高 (OR = 0.054, p < 0.001，图 3A)。对于主要终点 OS，该模型将患者分为四个具有不同结果的风险组 (p < 0.001，图 3B)。这些生物标志物在传统 IPI 参数（LDH、疾病阶段或 ≥ 2 个结外部位；所有 p > 0.05）之外保持了独立的预后价值，同时通过它们在 WR-DLBCL 队列中缺乏预后意义而显示出对结外型 OC-MR DLBCL 的特异性（补充表 2）。这种精细的风险分层突显了将肿瘤增殖活性 (Ki67)、营养状态 (白蛋白) 和全身炎症 (CRP) 结合到结外型 OC-MR DLBCL 预后模型中的临床实用性。

图 3
该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

按 KACIPI 评分分层的结外型 OC-MR DLBCL 患者的治疗反应和生存结果。(A) KACIPI 评分与 ORR 显示出强烈的负相关 (OR = 0.054, p < 0.001)。(B) Kaplan-Meier 分析显示 KACIPI 风险类别之间的 OS 有显著的分层 (p < 0.001)。

KACIPI，Ki67-白蛋白-CRP-增强型国际预后指数

通过 LASSO 回归开发和验证 KACIPI 预后模型。为了客观验证 KACIPI 模型，我们进行了包含 Ki67、ALB、CRP 和 IPI 评分的 LASSO 回归，得到了最终模型：0.120×IPI + 0.009×CRP ? 0.061×ALB + 1.523×Ki67（图 4A-B）。基于风险评分和总分构建了一个诺模图，用于预测结外型 OC-MR DLBCL 患者的个性化预后，为临床应用提供了用户友好的工具（图 4C）。时间依赖的 ROC 分析确认了风险评分在随访期间对 OS 的持续预测准确性，1 年时的 AUC 值为 0.835 (95% CI, 0.704–0.967)，2 年时为 0.795 (95% CI, 0.624–0.967)，3 年时为 0.920 (95% CI, 0.807-1.000)（图 4D）。该模型显示出优于 IPI 的区分能力（C-指数 0.768, 95% CI, 0.670–0.866）。使用自助法重采样验证构建的校准曲线显示预测和观察到的生存概率之间有合理的视觉一致性（图 4E）。决策曲线分析显示，在临床相关的阈值概率范围内，预测 1 年、2 年和 3 年总生存率 (OS) 的净效益为正，表明该模型在临床决策中具有潜在的实用性（图 4F-H）。这些验证结果确认 KACIPI 模型是一个临床有用的预后系统，其在结外型 OC-MR DLBCL 的风险分层方面优于传统 IPI。

图 4
该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

使用 LASSO 回归分析开发和验证结外型 OC-MR DLBCL 患者的 KACIPI 预后模型。(A) 通过 10 重交叉验证确定的四个选定变量的 LASSO 回归系数。(B) 来自 LASSO 模型的部分似然偏差曲线，通过 10 重交叉验证确定了最优 lambda (λ) 值。(C) 基于 KACIPI 评分预测 36 个月 OS 概率的临床诺模图。LASSO、最小绝对收缩和选择运算符。(D) 随时间变化的 ROC 分析显示了随访期间的预测准确性 (tdAUROC)。(E) 比较预测和观察到的 OS 的校准图。视觉评估表明在预测风险范围内校准合理。(F) 1 年 OS 的决策曲线分析。(G) 2 年 OS 的决策曲线分析。(H) 3 年 OS 的决策曲线分析。

我们的研究确定结外型 OC-MR DLBCL 是一种具有较差 OS 和 ORR 的独特侵袭性亚型，这一现象独立于治疗方案。这种表型突显了需要专门的预后工具。我们确定了三个 OC-MR 特异性的风险因素：Ki67 > 80%、ALB < 37 g/L 和 CRP > 5.83 mg/L，反映了肿瘤增殖、营养和炎症。结合这些易于获得的标志物与 IPI 的探索性 KACIPI 模型显示出更好的预后性能，有效将患者分为四个不同的风险组。这表明 KACIPI 可能可以作为结外型 OC-MR DLBCL 的临床有用预后工具。

IPI 在结外型 OC-MR DLBCL 中的预后效用有限，未能有效分层我们的队列中的风险，这与其他结外部位（包括中枢神经系统、胃肠道和睾丸 DLBCL [17,18,19] 的观察结果一致。这种局限性源于 IPI 未能考虑结外疾病的独特生物学特性，特别是微环境和宿主炎症反应。我们的研究确定了几个新的预后因素，重新定义了我们对结外型 OC-MR DLBCL 的理解。临床上，我们确认低白蛋白血症 (< 37 g/L) 是营养状态和全身炎症的综合标志物，其在原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 和胃 DLBCL [29, 30] 中的负面预后影响得到了验证。升高的 CRP (> 5.83 mg/L) 能够强有力地预测疾病进展，反映了其作为 PCNSL [29] 和其他 DLBCL 变体 [31, 32] 中的已知负面预后指标的作用。这些生物标志物共同捕捉了肿瘤生物学和宿主反应的关键方面，这些在结外型 OC-MR DLBCL 中尤为重要。

病理学上，我们为结外型 OC-MR DLBCL 确定了 Ki67 的临界值 > 80%，高于结节型 DLBCL 的标准 70% 阈值 [3, 5]，但与已知的预后模式一致 [33]。这一升高的阈值表明结外型 OC-MR DLBCL 具有特别侵袭性的增殖特征。Ki67 > 80% 与 DEL 状态之间的强相关性与先前的报告一致，即 DEL 病例显示出更高的增殖指数 [34]。这种关系可能反映了 MYC 驱动的细胞周期激活和 BCL2 介导的生存优势的联合效应。DEL/高 Ki67 与 T 细胞浸润减少之间的联系 [35] 进一步表明了肿瘤微环境的重要相互作用。在我们的队列中，DEL 与较差的 PFS 相关。值得注意的是，DEL 病例主要是非 GCB (特别是 MCD) 亚型；因此，DEL 与较差 PFS 之间的相关性可能在一定程度上反映了潜在的侵袭性细胞起源生物学，而不是双表达表型本身的独立效应。虽然一些研究报告口腔 DLBCL 常见非 GCB 亚型且 Ki67 升高 [36, 37]，CD5+ 病例通常表现出侵袭性特征 [25, 38]，但我们的发现有所不同。在我们的结外型 OC-MR DLBCL 队列中，Han 分类和 CD5 表达的预后关联未达到统计显著性，也未发现与高 Ki67 的关联。然而，这一观察并不排除分子亚型（例如 MCD）的潜在重要性，这些亚型未被 Hans 算法捕捉到。在鼻窦 DLBCL 中，分子亚型是预后的主要决定因素，GCB 亚型的死亡率最低 [20]。在一些患者中观察到的不同复发模式可能与 ABC/MCD 亚型有关，这种亚型在各种解剖部位的侵袭性 DLBCL 中普遍存在 [20, 22]。我们的临床模型没有考虑分子异质性。未来的模型必须整合分子亚型分类，以实现精确的风险分层并指导靶向治疗。

值得注意的是，这些生物标志物在传统参数（包括 LDH 水平和 Ann Arbor 分期）之外保持了独立的预后价值，同时通过它们在 WR-DLBCL 中缺乏预后意义而显示出对结外型 OC-MR DLBCL 的特异性。这些标志物的临床相关性得到了现有文献的充分支持，研究表明CRP或Ki67的表达能够提高结性DLBCL的预测准确性[39,40,41]；含有白蛋白的模型能够改善结性[42,43,44]和结外DLBCL变体（包括PCNSL和胃肠道（GI）-DLBCL[17, 45]）的预后分层；将这些标志物与IPI结合使用可以显著增强风险预测能力[17, 46]。我们的发现具有重要的临床意义，值得关注。首先，结外OC-MR DLBCL应被正式认定为一个需要专门风险评估方案的独立临床实体。新开发的KACIPI模型为临床医生提供了一个实用且经过验证的工具，有助于实现准确的风险分层和临床决策。未来的研究应重点关注三个关键领域：在更大患者队列中对KACIPI模型进行前瞻性多中心验证；深入探讨导致结外OC-MR DLBCL治疗抵抗的生物学机制；以及为通过KACIPI评分识别出的高风险患者制定针对性的治疗策略。

我们的研究存在一些重要的局限性。首先，结外队列的样本量较小，这限制了多变量预后模型的稳健性，并增加了过拟合的风险。因此，KACIPI评分应被视为一种探索性工具，用于生成假设，而非经过验证的临床工具。其主要价值在于突显了肿瘤增殖（Ki67）、营养状态（白蛋白）和全身炎症（CRP）的联合预后作用。其次，由于每个特定解剖部位（如唾液腺、牙龈、腭部）的患者数量有限，无法对预后进行统计学上具有意义的精确位置分析。第三，我们的模型采用了Hans免疫组化分类方法，未包括遗传亚型分析，而遗传亚型分析能够提供Hans分类方法所无法捕捉的预后信息。未来的研究应整合分子谱分析以实现更精确的分层。第四，预后模型的校准是通过视觉方法进行的。未来在更大规模队列中的验证应采用定量指标（如校准斜率、截距和Brier分数）来更严格地评估模型拟合度。未来的合作多中心研究将需要探讨基于OC-MR区域内精确解剖起源和分子亚型的潜在预后差异。

总之，我们的研究结果表明，结外OC-MR DLBCL患者的预后比WR-DLBCL更差。一个结合IPI指数、CRP和ALB的探索性预后模型可能比单纯的IPI评分更适合用于结外OC-MR DLBCL的预后分层。此外，KACIPI评分整合了常规临床数据，可作为生成假设的工具。在当代免疫化疗的背景下，它可能有助于根据患者的进展风险进行分层，从而指导未来针对风险调整的治疗策略的研究。