TCONS_00052110与PAH相关右心室压力状态下PTBP1半衰期延长及线粒体损伤有关

《Scientific Reports》：TCONS_00052110 is associated with prolonged PTBP1 half-life and mitochondrial injury in PAH-associated right ventricular stress

　　

摘要

右心室衰竭（RVF）是肺动脉高压（PAH）的主要死亡原因，即使是轻微的炎症刺激也可能导致病情迅速恶化。本研究发现，在炎症刺激下，长链非编码RNA TCONS_00052110（TCONS）在右心室（RV）中的表达水平会上升，并可能调节与炎症相关的生理反应。在患有单克罗塔尔啉诱导的PAH的成年雄性Sprague–Dawley大鼠中，低剂量的脂多糖可引发急性RVF。机制研究表明，TCONS与多嘧啶链结合蛋白1（PTBP1）发生物理结合，从而延长PTBP1的半衰期，导致PTBP1的降解速度减慢。PTBP1水平的升高使丙酮酸激酶肌肉型（PKM）的异构体向PKM2偏移，促进以糖酵解为主的代谢状态，这与组织重塑过程一致。这些变化伴随着线粒体损伤和细胞质中细胞色素c的释放（无论是在体内还是体外实验中）。通过使用富含心肌细胞的AAV9-cTnT载体进行基因敲低实验，发现TCONS的表达下调后，PKM2与PKM1的比例恢复正常，线粒体损伤减轻，炎症刺激后的右心室功能指标得到改善，生存率也有所提高。对来自PAH患者肺组织和右心室组织的数据集进行重新分析后发现，炎症相关通路和糖酵解相关通路的表达增强，这与TCONS–PTBP1轴的作用机制一致，进一步证实了该通路的实际意义。这些发现支持了一种炎症刺激、糖酵解相关重塑以及线粒体损伤在PAH相关RVF中的转录后调控机制，需要在人类右心室组织中进行验证。