利用 Boc2O 在原位生成叔丁基碳酸酯，可在温和条件下实现环状碳酸酯的合成

《Asian Journal of Organic Chemistry》：In Situ Generation of tert‐Butyl Carbonate From Boc2O Enables Synthesis of Cyclic Carbonates Under Mild Conditions

　　蔡孟霞|黄宇金|李新义|林成坤
台湾台中市国立中兴大学化学系

**摘要**
我们开发了一种温和高效的一锅法策略，使用Boc2O作为二氧化碳的替代物来合成五元环状碳酸酯。该转化在常温常压下进行，无需金属催化剂，并能耐受多种芳基、烷基和杂原子取代的环氧酯。研究表明，由Boc2O和胺类在原位生成的叔丁基碳酸酯首先经历亲核环氧环开环反应，随后发生分子内酰基取代。添加TBAB显著提高了反应活性，可能是通过稳定离子中间体实现的。该方法产率良好（最高达99%），并且对于手性底物能够保持较高的对映纯度。这种操作简单且可扩展的方法为传统的二氧化碳固定途径提供了有吸引力的替代方案，同时也展示了Boc2O除了作为保护剂之外的合成用途。

**引言**
五元环状碳酸酯（1,3-二氧杂环戊烷-2-酮）[1, 2]是合成化学和天然产物化学中日益受到关注的通用分子结构。这类化合物广泛应用于可生物降解聚合物、锂离子电池电解质和绿色溶剂的制备中，同时由于其良好的化学稳定性、极性和低毒性，在药物化学中也作为有价值的中间体。其中，丙基碳酸酯（PC）[3, 4]因具有高溶解性、低蒸气压和优异的生物降解性而在工业上尤为突出，适用于能源存储、个人护理和可持续制造领域。特殊衍生物如氟乙烯碳酸酯（FEC，4-氟-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮）[5]作为锂离子电池的电解质添加剂，通过形成稳定的固体电解质界面（SEI）来提高循环效率。

**五元环状碳酸酯在天然产物中的存在**
有趣的是，五元环状碳酸酯也存在于天然产物中。从土壤中的曲霉菌中分离出的Aspergillusol B [6, 7]和Phoma菌中的Phomoxin [8]都含有这种独特的结构。Centaurea hololeuca中的倍半萜类化合物Hololeucin [9]是首个通过核磁共振（NMR）和X射线分析确认含有五元环状碳酸酯的天然产物。这些发现表明存在能够合成此类结构的酶促生物合成途径——此前这些结构只能通过合成方法获得。它们的存在突显了环状碳酸酯的结构多样性和生物潜力，进一步推动了针对这一独特骨架的合成方法的发展。

**传统合成方法**
传统的环状碳酸酯合成通常依赖于1,2-二醇和羰基源，如光气[10, 11]或更安全的替代品如二烷基碳酸酯和CDI（羰基二亚胺）[12]，但安全性和效率仍存在问题。Davies开发了一种立体选择性的的一锅法，通过m-CPBA环氧化、SN2型环开环和溴仿消除将烯烃转化为环状碳酸酯（图2a）[13]。Lu及其同事报道了使用Togni试剂II和fac-Ir(ppy)3在可见光诱导下对烯丙基氨基甲酸酯进行氧三氟甲基化，生成CF3取代的碳酸酯（图2b）[14]。另一种常见策略是使用金属催化剂、离子液体或有机催化剂催化二氧化碳与环氧酯的反应，但通常需要较高的二氧化碳压力（图2c）[15–29, 31–37]。Zuo等人[17]提出了一种通过C(sp3)─O键断裂的环状碳酸酯合成方法，使用原位生成的二氟卡宾，在温和的无金属碱性条件下以BrCF2CO2Et/H2O作为二氧化碳的替代物。最近，Li和He报道了一种利用双功能离子液体催化剂从烯烃和二氧化碳直接合成环状碳酸酯的方法（图2d）[38]，其中三氟乙酰基促进环氧化反应，而季铵基团促进与二氧化碳的环加成，从而实现高效的无金属催化过程（使用H2O2作为氧化剂）。

**本研究的方法**
在此，我们提出了一种简单、无金属的环状碳酸酯合成方法，利用二叔丁基二碳酸酯（Boc2O）在原位生成活性叔丁基碳酸酯中间体，从而在温和且环境友好的条件下高效地形成环状结构（图2e）。这种方法为传统的光气或二氧化碳基方法提供了实用的替代方案，后者常常存在毒性和压力要求的问题。在我们最近的工作中[39]，我们报道了Boc2O促进的硫环氧胺类化合物的级联反应，快速制备了C5硫取代的噁唑烷-2-酮（图3）。相比之下，本研究关注的是Boc2O介导的环氧酯向环状碳酸酯的转化，具有不同的反应路径、底物类别和机制特征（图3）。

**结果与讨论**
基于此基础，本研究系统地探讨了在温和、无金属条件下使用Boc2O合成五元环状碳酸酯的方法。我们测试了多种环氧酯底物和亲核促进剂，以评估其对官能团的耐受性和通用性。通过调节胺类配体的空间和电子性质，我们获得了对反应机理的深入理解，从而评估了它们对叔丁基碳酸酯形成及其后续反应性的影响。为了进一步完善反应方案，我们研究了关键参数，包括碱的选择、溶剂的选择、添加剂和试剂的用量（表1），最终建立了一种稳健且可扩展的方法。选择NMA、Et3N和DBU是基于它们的亲核性和碱性，这两者都影响叔丁基碳酸酯中间体的形成和活化。NMA作为温和的亲核试剂启动碳酸酯的生成，并有助于评估选择性。Et3N和DBU因其不同的布朗斯特碱性和空间性质而被选中，以优化转化率和产率。DBU由于具有强碱性和非亲核性，能够促进中间体的形成同时最小化副反应。TBAB作为非亲核性铵盐添加剂，用于稳定离子中间体而不参与亲核攻击，在转化过程中起支持性但关键的作用。

**结论**
在优化的条件下（表1），该方法显示出对多种底物的广泛适用性，能够高效地将不同类型的环氧酯转化为五元环状碳酸酯。进一步的研究表明，DBU的添加显著提高了产率，并证实了其在稳定反应中间体方面的作用。通过改变反应条件（表2），我们优化了该方法的有效性。此外，使用（R）-表氯醇通过NaH介导的Williamson醚合成法制备了手性纯的环氧酯（图2a和2b）。然而，这种方法存在对映纯度损失的问题。因此，我们采用了另一种策略（图2c和2d），通过改变反应条件克服了这一问题，并成功制备了手性纯的环氧酯。

**合成应用**
Scheme 3展示了Boc2O介导的环状碳酸酯合成的高效性和多功能性。该方法可扩展到克量级（产率2k，73%），并且具有立体选择性，保持了(R)-2k、(S)-2o和(R)-4a的对映纯度。此外，其他环氧酯也成功转化为相应的碳酸酯。N-叔丁氧基化反应在亲核氮的存在下进行，消耗了一当量的Boc2O。这些结果突显了该方法的广泛适用性、可扩展性和官能团耐受性，能够高效且高立体化学纯度地合成多种五元环状碳酸酯。对照实验支持这一独特的机制作用：与其他季铵盐相比，TBAB没有表现出类似的增强效果，这表明TBAB提供了一种特定的离子微环境，有助于中间体的稳定以及高效的SN2型环氧开环反应，这一过程不依赖于卤素的活化。这种机制上的差异突显了Boc2O在实现温和且选择性的环状碳酸酯合成途径中的卓越反应性，而无需外部添加CO2或卤素。

**结论**
总之，我们开发了一种在温和、无金属条件下利用Boc2O介导的从环氧化合物制备五元环状碳酸酯的方法。这一转化成功的关键在于原位形成了一个反应性的叔丁基碳酸酯中间体，其稳定性和反应性因TBAB的存在而得到提升。该方法能够耐受多种官能团和环氧结构，产率良好甚至优秀，同时保持了立体化学的完整性。EtOAc被确定为最佳溶剂，因为它具有出色的稳定带电中间体的能力，这突显了溶剂极性和氢键相互作用的关键作用。与需要高压CO2的传统方法不同，该策略提供了一种实用且环保的替代方案，无需使用外部气态试剂。该方法的合成效率、底物适用范围及其新颖的机制使其成为碳酸酯构建和绿色化学设计工具箱中的宝贵补充。

**利益冲突**
作者声明没有利益冲突。