综述：光动力疗法中经杂原子修饰的氯化合物：含磷和含硫的策略以提高靶向性和选择性

《Bioorganic Chemistry》：Heteroatom-modified chlorins in photodynamic therapy: phosphorus- and sulfur-containing strategies to enhance targeting and selectivity

　　

J.A. 苏特米耶娃 | D.V. 索贝宁

莫斯科国立罗蒙诺索夫大学化学系，列宁格勒高地1/3号，119991，莫斯科，俄罗斯

摘要

氯素是光动力疗法中广泛使用的发色团，但其性能往往受到水环境中聚集、生物分布不理想、对细胞内定位的控制不足以及微环境限制的影响，这些因素降低了体内的光化学效率。本文综述了氯素平台在这些限制下的应用，并探讨了如何通过异原子工程来克服这些问题，即将光物理调节与递送和靶向功能结合起来。特别关注了含有磷和硫的修饰基团，这些基团可以作为调节电荷、极性和非共价相互作用的模块化工具，从而提高制剂的稳定性和选择性。磷基团被用作可降解的亲水修饰基团和三苯基磷onium标签，有助于将药物积累到线粒体中；而基于硫的取代基团和连接剂则可用于光谱调节和氧化还原响应性激活，从而在复杂的生物介质中增强靶向性和选择性。

引言

光动力疗法（PDT）是一种基于光敏剂光激活后产生活性氧（ROS）的临床验证的局部治疗方式，可导致肿瘤细胞和血管损伤，在某些情况下还具有免疫调节作用[1]。与纯系统治疗方法不同，PDT通过药物给药和局部照射的结合实现了时空控制，这使其适用于实体瘤和某些非肿瘤性疾病[2]。治疗效果取决于光敏剂的光谱和光物理特性、药代动力学和组织生物利用度，以及微环境因素（尤其是氧合状态和氧化还原状态），这些因素决定了主要的光化学反应机制[3]。

由于氯素在红光区域的强吸收和有利的激发态特性，使其成为最常用的光敏剂之一，能够实现比卟啉更深层次的光激活[4]。然而，氯素平台的实际性能经常受到水环境中聚集、溶解度有限、制剂稳定性差、生物分布不特异性以及细胞内定位不稳定的影响，这些因素共同决定了光损伤模式和治疗窗口[5]。在缺氧和高度还原的肿瘤微环境中，主要的光化学反应机制和细胞毒性中间体的形成效率会受到系统条件的显著影响[6]。

近年来，该领域从单纯关注发色团的优化转向了功能整合的设计，即不仅将光敏剂设计为光毒性剂，还设计为可控递送、亚细胞靶向和选择性激活的平台[7][8]。在这种框架下，对氯素的异原子工程成为调节电荷、极性和非共价相互作用、调控聚集行为以及引导细胞内转运的多功能策略[5][9][10]。含有磷和硫的修饰基团尤其具有前景，因为它们可以将光物理调节与生物分布和选择性相关的特性（如亲水性、离子中心、氧化还原响应性连接剂和定向细胞器的标签）结合起来[11]。

本文综述了氯素光敏剂在面临的关键限制下的应用，并分析了异原子修饰作为缓解这些限制的方法。特别强调了磷基团作为亲水修饰基团和功能化工具的作用，以及用于线粒体定向积累的磷onium标签。基于硫的取代基团和连接剂则从光谱调节、激发态失活途径以及微环境激活的氧化还原响应性设计的角度进行了讨论，这些设计可以在复杂的生物介质中增强靶向性和选择性。

章节摘录

光医学的趋势

过去几十年中，光医学已经发展成为一个利用光作为外部触发因素的领域，实现了对生物效应的空间限制和时间分辨控制[12][13]。在这里，我们仅简要介绍这一领域，以便将光动力疗法与其他非ROS光药理学区分开来，并明确本文的重点——基于氯素的光敏剂和异原子工程的设计方法[12][13][14][15]。

光敏剂的光物理学和氯素的光谱特性

在氯素中引入异原子不仅可以调节极性和生物分子相互作用，还可以调整吸收带，使其位于红光治疗窗口内，并调节与ROS生成竞争的激发态失活途径。这些效应本质上是光物理性质的，因此直接关系到PDT中的结构-性能关系。本节仅总结了理解这些变化趋势所需的关键概念和指标。

PDT的细胞毒性机制

光动力疗法不仅可以通过直接的光损伤发挥作用，还可以通过ROS引发的次级生物反应来辅助癌症治疗。特别是，PDT可以与化疗产生协同效应，增加细胞毒性并可能降低药物耐药性的发生[104][113]。PDT还可以促进肿瘤细胞的免疫性死亡（ICD），即释放肿瘤相关抗原等。

异原子在结构-功能设计中的作用

将异原子引入氯素光敏剂中可以视为一种结构-功能设计方法，因为以异原子为中心的修饰基团可以同时改变光动力疗法的多个方面。对于氯素而言，这些方面通常包括大环电子结构、激发态失活途径、分子电荷分布和两亲性、在水介质中的聚集平衡以及运输能力等。

氯素中的磷相关修饰策略及其功能意义

在氯素光敏剂的开发中，目前已有多种基于磷的修饰策略得到验证：一种是引入可切割的磷酸盐/PPE连接模块，另一种是附着阳离子磷onium标签（尤其是三苯基磷onium (TPP⁺)。这两种策略都依赖于对氯素大环外围功能团的共价修饰，尽管它们的化学作用不同。

基于硫的氯素修饰的化学类型

氯素中的硫修饰有多种化学形式，这些形式取决于硫原子与四吡咯环π系统的结合程度。一种情况下，硫直接引入发色团附近的结构中，改变大环的电子结构；另一种情况下，硫位于外围取代基中，改变氯素核心周围的物理化学性质；还有一种情况下，硫嵌入外部响应性连接剂中，控制...

机制上的空白

即使对于经过广泛研究的卟啉和氯素基光敏剂，仍存在一些关键的机制不确定性，例如：(i) 在生物学相关条件下会产生哪些ROS；(ii) 这些ROS在细胞内的生成位置；(iii) 光漂白和光产物的形成如何影响细胞毒性和治疗效果[218]。重要的是，常用的“II型为主”这一表述应被视为一种条件性描述，而非普遍规则。

结论

本文指出，氯素仍然是光动力疗法中最有前景的光敏剂平台之一，但其实际性能不仅受光化学性质的影响，还受聚集、制剂稳定性、生物分布和细胞内定位的影响（尤其是在异质性肿瘤微环境中）。异原子工程作为一种策略，有助于通过优化氯素的功能来克服这些限制。

CRediT作者贡献声明

J.A. 苏特米耶娃：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、可视化处理、软件应用、资源获取、数据整理、概念构建。D.V. 索贝宁：撰写——综述与编辑、监督工作、软件应用、资源管理、项目资金筹措。

资助

本工作得到了俄罗斯联邦科学与高等教育部（）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。