铜催化的Petasis型反应实现了C1取代的四氢β-咔啉类化合物的高效合成

《Organic Letters》：Copper-Catalyzed Petasis-Type Reaction Enables Efficient Synthesis of C1-Substituted Tetrahydro-β-carbolines

　　高分辨率图像
下载MS PowerPoint幻灯片

Petasis反应及其衍生反应是一种强大的转化方法，可以从简单的胺、醛和有机硼化合物构建出多种功能化的胺类化合物。通常需要在醛组分上引入α-氧或α-氮导向基团，以促进碳原子从有机硼转移到亚胺离子上。在此，我们首次报道了通过新型铜催化剂，使先前未被探索的N-烷基二氢-β-卡博林（DHβC）离子与芳基/烯基硼酸酯发生Petasis型反应。该方法的效率和实用性得到了广泛底物范围的验证（51个实例，产率高达99%）、良好的可扩展性（克级规模）以及产物转化的多样性。机理研究表明，这一过程通过一种涉及铜介导的分子内单电子转移（SET）的新机制进行。这种新型Petasis反应不仅显著扩展了Petasis反应的应用范围，还揭示了新的反应机理途径。

Petasis反应（也称为Petasis-borono-Mannich反应）是由Petasis在1993年发现的一种多功能三组分偶联反应。它结合了胺、羰基化合物（通常是α-羟基醛或α-酮酸）和有机硼试剂（如乙烯基或芳基硼酸或酯），能够高效合成各种取代胺类化合物，包括β-氨基醇、烯丙胺、α-芳基甘氨酸以及其他功能化的α-氨基酸衍生物（见图1A）。
(1) 这种温和的、原子经济性的转化方法能够容忍多种官能团的存在，无需无水或惰性条件，并且在使用手性底物时往往具有高立体选择性。
(2) 其广泛的底物范围及其在生物相关分子合成中的实用性，使其成为有机合成、组合化学和药物发现中的重要工具。

从机理上看，Petasis反应及其衍生反应需要羰基组分（通常是醛，例如α-羟基醛、水杨醛和2-吡啶醛（4）上存在导向基团（见图1B），以促进碳原子通过形成“ate”硼酸酯复合物（i和ii）（见图1B）从硼酸转移到亚胺离子上。这种“ate”复合物允许在五元环内进行分子内转移。
(2) 最近，人们开发了非导向性的Petasis型反应：
(5) 通过使用更具反应性的乙烯基硼酸或“预活化硼物种”（如三氟硼酸盐）；
(6) 和/或生成高电性的亚胺离子（例如N-酰基亚胺离子、N-甲酰基亚胺离子和N-硝基亚胺离子）。
(7) 最近，Stoltz团队报道了一种利用独特的α-羟基吲哚和高反应性三氟硼酸盐制备的非导向性Petasis型反应。
(8) 受到Stoltz工作的启发，我们设想使用多功能二氢-β-卡博林（DHβC）离子（9）进行Petasis型反应，据我们所知，这一反应此前尚未被报道（见图1C）。这一空白可能是由于这些离子由于吲哚的电子富集效应而具有较低的亲电性。

尽管如此，我们认为这种未被探索的转化方法将大大扩展Petasis反应中可用亲电试剂的范围。在此，我们公开了一种新型的铜催化N-烷基DHβC离子与芳基/烯基硼酸酯的Petasis型反应。机理研究表明，该反应通过一种涉及铜介导的分子内单电子转移（SET）的新机制进行；此外，吲哚氮在激活有机金属亲核试剂过程中起着关键作用。

我们最初使用N-苄基或N-烯丙基DHβC离子（1a/1b）（9a）和不同的有机硼化合物2a–2d（表1）来研究Petasis型反应。在没有过渡金属催化的情况下，即使在回流温度下反应也无法发生（见条目1–4）。这些结果与N-烷基DHβC离子和芳基硼酸酯的低反应性一致。受到钯和铜催化的芳基硼酸酯与亚胺离子加成反应的启发（10），我们评估了一系列过渡金属催化剂对1a与芳基硼酸2b反应的影响。结果表明，钯、镍、镱、铟和镧都不能催化该反应（详见补充表3）。令我们高兴的是，CuI能够有效催化该反应，产率可达84%（见条目5）。1a与乙烯基硼酸酯2d在相同条件下的反应也能以50%的产率生成偶联产物3b（见条目6）。受这些结果的鼓舞，我们进一步研究了其他铜盐作为催化剂的效果（见条目7–13），发现不同的铜盐对反应产率有显著影响。经过广泛的反应参数筛选（见补充表1–6），CuCl2催化的1b（N-烯丙基DHβC）与芳基硼酸2b的反应几乎以定量产率生成偶联产物3c（见条目14）。对于与乙烯基硼酸酯2d的反应，CuI在二氯甲烷中与t-BuONa共存时效果最佳，产率为92%（见条目15）。最佳条件的差异可能源于烯基硼酸酯相对于芳基硼酸的较低反应性。需要注意的是，碱对于反应是必需的，因为在无碱条件下即使回流加热反应也不会发生（见条目16）。

表1. 反应条件筛选
a. 底物：N-烷基DHβC离子
b. 催化剂：CuI
c. 碱：K2CO3
d. 产率（%）

掌握了优化条件后，我们进一步探讨了底物的适用范围（表2）。首先研究了芳基硼酸的适用性（表2A）。发现芳基硼酸的邻位、间位和对位取代基团对芳基化反应没有显著影响（产率3a、3d和3e分别为96–99%）。具有供电子取代基的单取代芳基硼酸（如甲基（间位和对位-Me，产率3g和3h）、叔丁基（tBu，产率3i）、乙基（Et，产率3j）、羟甲基（CH2OH，产率3k）和苯氧基（OPh，产率3l）在所需的Petasis型偶联反应中表现良好（产率63–98%）。此外，具有吸电子取代基的缺电子芳基硼酸（如卤素（产率3m、3n和3o）、三氟甲基（CF3，产率3p）、氰基（CN，产率3q）、硝基（NO2，产率3r）、醛（产率3s）和酯（产率3t）也能被良好地耐受（产率57–82%）。这种广泛的耐受性克服了之前认为的缺电子芳基硼酸导致Petasis型反应受限的问题。值得注意的是，含有末端烯基的化合物3u（产率72%）在后续转化中具有合成价值，例如交叉偶联、环氧化和氢硼化-氧化反应。此外，4-苯基取代的（产率3v，产率74%）和3,5-双取代的（产率3w，产率84%）以及萘基硼酸（产率3y，产率74%）也能成功生成相应产物。噻吩-2-基硼酸（产率3z，产率36%）也适用于该反应，证明了该方法的适用性。接下来，我们研究了DHβC离子氮原子上的各种N-烷基基团（表2B）。带有供电子取代基（邻位、间位和对位-Me，产率3aa–3ac）或吸电子取代基（溴和硝基，产率3ad–3ag）的取代苄基基团始终能以高产率生成产物（产率83–99%）。N-甲基DHβC离子也是有效的偶联底物（产率3ai，产率90%）。随后，我们关注了N-烯丙基基团，因为它不仅可以作为胺的保护基团，还可以用于进一步的功能化。发现各种N-烯丙基基团（包括1,1-和1,2-双取代及三取代烯烃）均适用于该反应条件（见表2B）。值得注意的是，烯丙基碘化物（3al）或共轭酯（3am）作为烯丙基的一部分会导致较低的产率（产率28–34%），这可能是由于铜催化的副反应（如Michael加成或氧化加成）。我们还研究了不同的DHβC离子（表2C）。有趣的是，C5位置的远程取代基对反应产率有显著影响：吲哚芳烃环上的5-甲氧基基团产率为80%，而5-溴基和5-氯基基团的产率分别为37%和40%。卤素取代的DHβC离子（3ap和3aq）产率较低可能是由于卤素的吸电子效应。C1-甲基化的DHβC离子由于空间位阻而无法发生Petasis型反应。乙烯基硼酸酯也能与多种N-烷基DHβC离子反应生成C1-乙烯基THβCs（产率73–92%），这些中间体可用于合成吲哚生物碱（11）。当使用苯乙烯基硼酸酯时，可生成相应的C1-苯乙烯基产物3az（产率95%）。最后，展示了C1-芳基THβC（3f）在有机合成和药物发现中的合成潜力（表2E）。它可通过碘介导的氧化开环反应（产率67%）转化为吲哚4，通过氧化重排（产率85%和5:1的非对映体比例）转化为螺环氧化物5和5′，以及通过环扩大反应（产率80%）转化为产物6（产率80%）。

表2. N-烷基DHβC离子的Petasis型反应底物适用范围及衍生产物

尽管之前有关镍和铜催化的Petasis型反应的报道较少（15），但所提出的机制在金属催化剂的作用和芳基迁移方式上存在显著差异，例如不寻常的SN2反应（10d）、铜酸盐络合（10e）和分子内铜酸盐加成（10f）。我们试图阐明铜催化反应的机理。首先设计了对照实验（见图2A）来探究吲哚N–H导向作用。发现吲哚的N–H是必需的，因为当吲哚氮被烷基化/甲酰化时反应无法发生。由于需要碱（Cs2CO3或tBuONa）来促进反应，我们通过核磁共振（NMR）和高分辨率质谱研究了碱的作用，结果表明通过吲哚N–H的去质子化形成了新的烯胺物种（int-1b；详见支持信息）。这一发现与吲哚N–H作为导向基团的必要性一致。初步筛选中发现铜催化剂对反应的成功至关重要（见表1），并进一步研究了铜催化剂对反应机理的影响：亲核加成或自由基偶联。为了阐明铜的作用，设计了自由基抑制实验（见图2B）。结果发现，自由基清除剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）或丁基化羟基甲苯（BHT）显著抑制了反应，这表明反应可能主要通过单电子转移（SET）途径进行。虽然还需要更多实验来完全揭示详细机理，但我们提出了一个合理的机理框架（见图2C）。碱会使吲哚去质子化生成亚胺-烯胺中间体，该中间体与有机硼酸盐的转金属化产物形成的有机铜酸盐复合物结合，从而提供活化的有机铜酸盐物种（10f,16）。这种“ate复合物”通过SET过程将碳亲核试剂从铜转移到C1位（烯胺或亚胺形式）。这一机理与本研究中所有发现一致。

总之，我们首次成功实现了先前未被探索的N-烷基DHβC离子的Petasis型反应。这项工作为这些低亲电性的亚胺离子的芳基化和烯基化提供了一种独特且高效的方法，通过铜催化的偶联反应实现，该过程涉及一种新型的铜介导的分子内单电子转移（SET）机制。研究发现，吲哚氮在激活有机金属亲核试剂过程中起着关键作用。总体而言，这项研究不仅显著扩展了经典Petasis反应的结构和机理范围，还为模块化构建β-卡波林骨架提供了一个多功能且高效的平台，从而为合成方法的发展开辟了新的途径。